CYP3A4*1G基因多态性对下腹部手术患者舒芬太尼镇痛效果的影响

李力，林峥，徐建伟，钱小伟，李军

（1.温州医科大学定理临床学院 温州市中心医院　麻醉科，浙江　温州　325000；2.温州医科大学附属第二医院　麻醉科，浙江　温州　325027）



CYP3A4*1G基因多态性对下腹部手术患者舒芬太尼镇痛效果的影响

李力1，林峥1，徐建伟1，钱小伟2，李军2

（1.温州医科大学定理临床学院 温州市中心医院麻醉科，浙江温州325000；2.温州医科大学附属第二医院麻醉科，浙江温州325027）

［摘 要］目的：探讨CYP3A4*1G基因多态性对下腹部手术患者舒芬太尼镇痛效果的影响。方法：选取择期全身麻醉下行下腹部手术的患者120例，年龄20～65岁，ASA I级或II级，接受术后患者自控镇痛（PCA）。采用焦磷酸测序法检测CYP3A4*1G基因多态性，根据基因型将患者分成野生型纯合子（*1/*1）组、突变型杂合子（*1/*1G）组和突变型纯合子（*1G/*1G）组。于麻醉诱导前（T0）、气管插管后1 min（T1）、切皮时（T2）、拔气管导管时（T3）和拔管5 min后（T4）各时间点抽取非静脉输液侧肘静脉血，测定血浆皮质醇（Cor）和血管紧张素II（Ang-II）值，并监测患者平均动脉压（MAP）、心率（HR）。记录患者静脉PCA（PCIA）24 h内舒芬太尼的消耗量和药物不良反应（术后恶心、呕吐、呼吸抑制）。结果：①*1G/*1G组T1、T2和T3时的MAP、HR、Cor，Ang-II均低于*1/*1组和*1/*1G组（P＜0.05）；②3组患者术后VAS的比较差异无统计学意义（P＞0.05），而达到相同的镇痛效果*1G/*1G组患者消耗的PCIA舒芬太尼量为（49.8±10.2）μg，与*1/*1组（64.6±10.9）μg和*1/*1G组（62.5±12.7）μg相比均减少（P＜0.01），*1/*1G组和*1/*1组该指标差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：CYP3A4*1G基因多态性是引起舒芬太尼药效学个体差异的遗传因素之一。

［关键词］CYP3A4*1G；基因多态性；舒芬太尼；镇痛效果

舒芬太尼脂溶性高、吸收起效迅速、镇痛效力强，镇痛强度约为芬太尼的7～10倍，是目前最常用的合成阿片类镇痛药之一，但其镇痛效应存在较为明显的个体差异，其原因尚不十分明确。舒芬太尼在人体内的代谢是依靠细胞色素P450 CYP3A4酶而完成的，CYP3A4活性存在明显个体差异，编码CYP3A4的基因存在多态性［1］；迄今为止，CYP3A4 有40个等位基因及单体型已经确定。不同种族间CYP3A4发生频率不同，在中国人中已发现的CYP3A4等位基因主要为CYP3A4*3、CYP3A4*4、CYP3A4*5、CYP3A4*6和CYP3A4*18A，但突变频率较低［2-3］。2004年Fukushima-uesaka等［4］人通过大规模测序方法，发现了CYP3A4*1G是现在CYP3A4 SNP（单核苷酸多态性）中突变频率较高的一个位点。Du等［5-6］研究发现CYP3A4*1G在中国汉族人群中的发生频率为22.1%～37%。研究发现，舒芬太尼与芬太尼一致均由CYP3A4*1G酶负责N-脱烷基化［7］。CYP3A4*1G代谢酶活性和表达量差异可能对舒芬太尼的清除速率和效率有重要影响。本研究拟通过观察CYP3A4*1G多态性对患者舒芬太尼镇痛效果的影响，以探讨引起舒芬太尼药效学个体差异的遗传因素，为临床舒芬太尼个体化用药提供参考。

1　资料和方法

1.1一般资料 由温州市中心医院伦理委员会批准并告知所有患者签署知情同意书。在患者充分知情同意并接受本研究方案的基础上，选择2013年12月至2015年12月在温州市中心医院就诊，在全身麻醉下择期行下腹部手术的患者120例（肠道手术68例，妇科肿瘤切除手术52例），其中男56例，女64例，ASAI-II级，年龄20～65岁，平均（46.1±10.6）岁，且所有患者均接受术后自控镇痛（patientcontrolled analgesia，PCA）。排除心、肺、肝、肾功能及精神状况异常者，排除吸烟、酗酒及慢性疼痛史，镇痛药和精神类药物使用史者。

1.2CYP3A4*1G基因位点分型 手术前1 d抽取外周静脉血样3 mL，加EDTA抗凝，采用酚-氯仿法提取人全血DNA。采用聚合酶链反应（PCR），对目的基因进行扩增，取30 μL PCR扩增产物加入3 μL结合了抗生素蛋白链菌素的磁珠和37 μL结合缓冲液进行孵育。将磁珠在清洗液中清洗使生物素标记的与未标记生物素的DNA单链互相分离，加入测序引物再次孵育冷却至室温后，加入适当剂量的反应酶、底物、dNTP等进行反应，由焦磷酸测序仪读取分析结果，对DNA链进行多态性分析。根据基因型将患者分为3组：野生型纯合子（CYP3A4*1/*1）、突变型杂合子（CYP3A4*1/*1G）和突变型纯合子（CYP3A4* 1G/*1G）。*1/*1组67例，*1/*1G组45例，*1G/*1G 组8例。

1．3麻醉方法 患者均不用术前药，入室后常规监测心电图、平均动脉压（MAP）、心率（HR）和脉搏血氧饱和度（SpO2）。采用标准化的用药方式进行麻醉诱导：TCI舒芬太尼效应室靶浓度为0.5 ng/mL，异丙酚初始血浆靶浓度为3 μg/mL，根据患者意识情况和脑电双频指数（BIS）的变化调整异丙酚靶浓度，待患者意识消失或BIS降至75以下时静脉注射罗库溴铵0.6 mg/kg，待BIS降至55以下后进行气管插管，所有患者气管插管操作均由同一麻醉医师实施，且在60 s内完成。调节潮气量和呼吸频率维持呼气未二氧化碳（PETCO2）在4.0～4.6 kPa（1 kPa= 7.5 mmHg）。并通过调整异丙酚靶浓度维持BIS 40～60，间断静脉注射罗库溴铵0.2～0.3 mg/kg维持肌松。手术结束前30 min左右停用舒芬太尼，静脉注射2 mg盐酸托烷司琼预防术后恶心、呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV），手术结束时停用异丙酚。手术结束时待患者自主呼吸恢复、吞咽反射出现后静脉注射1 mg新斯的明和0.5 mg阿托品用于拮抗肌肉松弛药的残余作用，待患者自主呼吸完全恢复，呼之能应，脱氧观察5 min SpO2维持在95%以上时，可拔除气管导管。手术的平均时间为（165±21）min，平均失血量为（497±181）mL。手术结束后的24 h内，所有患者均接受静脉PCA （PCIA）治疗。静脉缓慢注射舒芬太尼0.1 μg/kg作为负荷量，之后接镇痛泵行PCIA。镇痛泵配方为：舒芬太尼2.0 μg/kg、盐酸托烷司琼0.04 mg/kg和0.9%氯化钠溶液100 mL，背景剂量均为2 mL/h，单次自控量2 mL，锁定时间为15 min。

1.4观察指标 于麻醉诱导前（T0）、气管插管后1 min（T1）、切皮时（T2）、拔气管导管时（T3）和拔管5 min后（T4）各时间点抽取非静脉输液侧肘静脉血，放射免疫法测定血浆皮质醇（Cor）和血管紧张素II（Ang-II）值，并监测患者MAP、HR。记录患者自控静脉镇痛24 h内舒芬太尼的消耗量和药物不良反应（PONV、呼吸抑制）。记录全身麻醉患者术毕即刻，术后12、24 h的静息VAS疼痛评分和 Ramsay镇静评分，同时观察术后24 h PCIA舒芬太尼的消耗量和PONV、呼吸抑制及镇静过度等不良反应的发生频率。

1.5统计学处理方法 采用SPSS19.0统计学软件分析实验数据，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1不同基因型间患者一般情况比较 根据CYP3A4*1G基因多态性位点的检测结果进行分型，将120例手术患者分为3组：*1/*1组63例，*1/*1G组49例和*1G/*1G组8例。3组患者年龄、体质量指数、性别、手术时间、失血量等一般资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2CYP3A4*1G基因型和等位基因频率比较 患者CYP3A4*1G等位基因频率基因分型根据酶切产物电泳结果进行。120例患者中，63例CYP3A4*1/*1，49 例CYP3A4*1/*1G，8例CYP3A4*1G/*1G，CYP3A4*1G，等位基因频率为27.1%。野生型纯合子、突变型杂合子和突变型纯合子CYP3A4*1G等位基因分布符合Hardy-weinberg平衡（P＞0.05），表明本研究人群CYP3A4*1G基因型分布己达到遗传平衡，具有群体代表性。见表2。

表1　不同基因型间患者一般情况比较（±s）

表1　不同基因型间患者一般情况比较（±s）

项目　*1/*1（n=63）　*1/*1G（n=49）　*1G/*1G（n=8）　合计（n=120）年龄（岁）　47.2± 10.8　44.7± 10.5　46.0±　8.2　46.1± 10.6体质量（kg）　60.3±　9.5　58.6±　8.3　56.9±　9.2　59.4±　8.9身高（cm）　163.6±　7.1　161.6±　6.4　164.3±　7.8　162.9±　6.9 BMI（kg/m2）　22.4±　2.8　22.2±　2.1　21.6±　2.6　22.3±　2.5手术时间（min）　165.0± 19.0　167.0± 24.0　159.0± 21.0　165.0± 21.0失血量（mL）　503.0±185.0　490.0±180.0　495.0±176.0　497.0±181.0男（例）　30　23　3　56女（例）　33　26　5　64

表2　CYP3A4*1G基因型和等位基因频率

2.33组患者各时间点MAP、HR、Cor和Ang-II指标的比较 在T0和T4时点，*1G/*1G组的MAP、HR、 Cor、Ang-II与*1/*1组和*1/*1G组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；*1G/*1G组T1、T2和T3时间点的MAP、HR、Cor、Ang-II均低于*1/*1组和*1/*1G组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　3组患者各时点MAP、HR、Cor和Ang-II指标的比较（±s）

表3　3组患者各时点MAP、HR、Cor和Ang-II指标的比较（±s）

基因型　指标　T0　T1　T2　T3　T4 *1/*1　MAP（mmHg）　83±10　97±14　116±15　96±16　86±11 HR（次/min）　69±10　71±11　73±12　75±13　70±12 Cor（nmol/L）　189±48　338±39　387±43　418±76　282±42 Ang-II（ng/L）　37±15　42±17　47±18　56±16　49±15 *1/*1G　MAP（mmHg）　86± 8　93±17　111±13　99±15　91±12 HR（次/min）　73±10　82±11　85±13　86±12　81± 8 Cor（nmol/L）　201±29　312±35　365±46　382±39　248±47 Ang-II（ng/L）　31± 7　45±12　46±14　53±17　48±15 *1G/*1G　MAP（mmHg）　81± 7　92±10　98± 9　90±11　84±10 HR（次/min）　76±10　78±12　82±13　83±11　80± 9 Cor（nmol/L）　211±37　256±48　295±51　336±62　251±43 Ang-II（ng/L）　36±13　39±15　41±16　45±17　44±17

2.4CYP3A4*1G基因多态性与术后VAS评分及术后PCIA舒芬太尼消耗量间的相关性分析 *1/*1、*1/*1G、*1G/*1G 3组患者术后即刻及术后24 h平均VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；术后第1 个24 h舒芬太尼消耗量采用以方差分析体质量、年龄和术中舒芬太尼用量作为协变量等因素，3组患者间差异有统计学意义（P＜0.05），*1G/*1G组低于*1/*1G组和*1/*1组（P＜0.01），*1/*1G组和*1/*1组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4　CYP3A4*1G基因多态性与术后VAS评分及术后PCIA舒芬太尼消耗量间的相关性

2.5不良反应 同时记录术后24 h内PCIA使用过程中药物的不良反应。其中31例（占25.8%）患者出现PONV，包括*1/*1组19例（占30.2%），*1/*1G组11例（占22.4%）和*1G/*1G组2例（占25%），仅有1例（占0.833%）*1/*1组患者出现了呼吸抑制。此外1例（占0.833%）*1/*1G组患者出现了轻度的瘙痒症状。各基因型组术后药物不良反应发生频率差异无统计学意义 （P＞0.05）。所有的患者均未出现镇静过度的情况。

3　讨论

应激反应是机体受到强烈刺激而发生的以下丘脑-垂体-肾上腺皮质和交感神经兴奋增强为主要特征的一种非特异性防御反应［8］。全麻诱导、气管插管及手术刺激均可引起机体产生剧烈的应激反应，表现为交感神经兴奋、儿茶酚胺和血糖水平升高和高循环动力学反应。无论是手术刺激强度改变，还是麻醉药浓度增减，均可改变术中应激反应的程度［9］。除了血流动力学发生变化外，血浆Cor作为创伤应激反应中唯一的抑制性反馈调节因子，是反映机体应激反应的一个较为敏感的指标，机体不良因素的刺激均可以引起肾上腺皮质激素的分泌［10］。Ang-II作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中创伤应激反应中调节因子，其血浆浓度可发生显著改变，因此可作为机体应激反应的指标［11］。在应激反应中，除垂体-肾上腺皮质系统，交感-肾上腺髓质系统参加外，RAAS也参加了反应。麻醉与手术操作的不良刺激常会导致心率增快和血压升高，各重要脏器的功能处于强烈的应激状态［12］。舒芬太尼可通过抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素及β内啡肽，或作用于应激激素前体来抑制机体应激反应。从表3中可看出*1G/*1G组T1、T2和T3时的Cor和Ang-II明显低于*1/*1组和*1/*1G组，表现出较低的应激反应水平，提示*1G/*1G组血浆舒芬太尼浓度较高，对机体的应激反应抑制较强，同时血流动力学参数的变化也符合这一现象。表4发现CYP3A4*1G/*1G术后24 h舒芬太尼消耗量明显低于CYP3A4*1/*1G组和CYP3A4*1/*1组，以上均说明CYP3A4*1G/*1G组酶活性明显低于CYP3A4*1/*1G组和CYP3A4*1/*1组。由此推测，由于该基因突变引起表达改变，造成体内CYP3A4酶活性降低，舒芬太尼CYP3A4*1G突变型个体镇痛效应产生这种差异，舒芬太尼代谢减少，从而表现为疗效增强，术后镇痛剂需要量减少。

CYP3A4酶参与多种阿片类药如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼等的代谢。有研究表明中国人群中发生频率较高的位点CYP3A4*1G可能是一个具有功能意义的突变，CYP3A4*1G多态性导致术后镇痛效应的改变是因为其影响芬太尼等阿片类药物的酶解代谢。CYP可分为多个家族，CYP3A4是肝脏中含量最多的CYP，约占成人肝脏中CYP总量的25%。CYP3A4在肝脏中的含量及其酶活性存在明显的个体差异［13］，肝微粒体中个体差异可达40倍。Zhu等［14］对健康志愿者采用咪达唑仑作为CYP3A4的探针药物，发现CYP3A4活性的个体差异可达13倍。造成这种差异的原因可能是多方面的，如遗传和环境等方面的因素，但基因多态性是造成药代动力学个体差异的主要原因。

本研究结果表明，在相同镇痛程度下，患者术后对舒芬太尼的需要量表现出较大个体差异，CYP3A4*1G基因多态性是引起舒芬太尼药效学个体差异的遗传因素之一。遗传因素可能通过改变代谢酶的表达和活性、受体活性等机制来影响药物的药代动力学和药效学［15］。本研究推测可能是由于CYP3A4*1G 的2个等位基因碱基突变，造成CYP3A4酶活性降低，舒芬太尼代谢减少，从而表现为镇痛效应的增强。Zhang等［16］和张卫等［17］研究表明CYP3A4*1G是一个具有功能意义的突变，CYP3A4*1G突变纯合子相较于野生型纯合子、突变型杂合子，芬太尼镇痛效应有所增强。CYP3A4*1G突变纯合子型酶活性和术后24 h芬太尼消耗量均显著降低，推测原因是CYP3A4*1G突变引起CYP3A4*1G酶活性改变，进而引起芬太尼药动学改变所致［18-21］，支持本研究结果。

综上所述，CYP3A4*1G基因多态性是引起舒芬太尼药效学个体差异的遗传因素之一。通过对患者肝脏微粒体中代谢酶CYP3A4*1G基因多态性位点进行基因分型，或能从一定程度上预知患者舒芬太尼药物代谢的速率，从而根据患者对舒芬太尼药物代谢的特点，给予与患者药物代谢速率相对应的舒芬太尼剂量，从而达到有效的缓解患者的疼痛而又不增加舒芬太尼的药物不良反应，更加安全有效地治疗疼痛。

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（本文编辑：吴彬）

Effects of CYP3A4*1G genetic polymorphism on analgesia with sufentanil in lower abdominal surgery

LI Li1， LIN Zheng1， XU Jianwei1， QIAN Xiaowei2， LI Jun2. 1.Department of Anesthesiology， Dingli Clinical College of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325000； 2.Department of Anesthesiology， the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University， Central Hospital of Wenzhou， Wenzhou， 325027

Abstract：Objective： To investigate the effects of CYP3A4*1G genetic polymorphism on analgesia with sufentanil in lower abdominal surgery. Methods： One hundred and twenty patients with ASA I or II， aged 20-65 years who underwent elective lower abdominal surgery under general anesthesia were recruited into this study. Patient-controlled analgesia （PCA） treatment was given after operation. Genotyping of CYP3A4*1G was carried out by pyrosequencing. The patients were assigned into 3 groups according to their genotypes︰ group I wild homozygote， group II mutation heterozygote and group III mutation homozygote. MAP and HR were monitored before induction of general anesthesia （T0）， after intubation 1 min （T1）， at skin incision （T2） and extubation （T3）， and at 5 min after extubation （T4）. Plasma cortisol （Cor） and angiotension II （Ang-II） were measured as well. PCA sufentanil consumption and adverse effects were recorded during the fi rst 24 h after surgery. Results：①MAP， HR， Cor and Ang-II at T1， T2 and T3 were lower in group I than those in group II and III （P＜0.05）. ②No signifi cant differences in the scores of VAS were noted between the three groups （P＞0.05）. While similar degrees of pain control was achieved， patients in the *1G/*1G group （49.8±10.2） μg consumed significantly less sufentanil than that in either the wild-type group （64.6±10.9） μg or the *1/*1G group （62.5±12.7） μg （P＜0.01）. But there was no signifi cant difference in this index between group II and III （P＞0.05）. Conclusion：CYP3A4*1G genetic polymorphism is one of the factors contributing to the individual variation in patient’s response to analgesia with sufentanil.

Key words：CYP3A4*1G； gene polymorphism； sufentanil； analgesic effect

［中图分类号］R614.2

［文献标志码］A

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.006

收稿日期：2015-11-16

基金项目：温州市科技局科研基金资助项目（Y20140115）。

作者简介：李力（1979-），男，湖北丹江口人，主治医师。

通信作者：李军，主任医师，Email：lijun0068@163.com。