动脉粥样硬化相关因素研究进展

金　超，曹中朝

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特　010010；2.内蒙古医科大学附属医院保健二区，内蒙古 呼和浩特　010010)

动脉粥样硬化相关因素研究进展

金超1，曹中朝2

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特010010；2.内蒙古医科大学附属医院保健二区，内蒙古 呼和浩特010010)

[摘要]动脉粥样硬化是多因素相关的慢性血管病变，是心脑血管事件发病的重要病因。年龄、氧化型低密度脂蛋白、吸烟、肥胖及糖耐量减低在动脉粥样硬化的始动及发展环节起着不同程度的促进作用；而功能正常的高密度脂蛋白则通过胆固醇逆向转运、抗氧化等方式发挥其保护功能。本文拟对近年国内外多因素与动脉粥样硬化相关性的研究进行综述。

[关键词]动脉粥样硬化；低密度脂蛋白；高密度脂蛋白；吸烟；肥胖

优先数字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160108.1621.002.html

世界卫生组织2013年公布的统计结果显示，冠心病(12.9%)、脑卒中(11.4%)仍然是人类首要的死亡原因。然而实际情况不止于此，日常生活中有着更加庞大的患者群因心脑血管事件失去劳动能力，甚至失去自理能力，为家庭及社会带来巨大负担。动脉粥样硬化是累及大中动脉的血管慢性炎症反应，以内膜下脂质沉积、粥样斑块形成为特点，可合并斑块破裂、血栓形成等继发改变，导致动脉急性闭塞，靶器官缺血梗死，因而受到医学界普遍关注。动脉粥样硬化是多因素相关的病理过程，年龄、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL)、吸烟、肥胖等危险因素可通过各自独立或彼此关联的途径影响疾病转归；而功能正常的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)具有保护性的拮抗作用。

1年龄与动脉粥样硬化

年龄是动脉粥样硬化的独立危险因素。随着年龄的增加，动脉管壁变得僵硬、内膜增厚、抗凝能力减弱，成为后期动脉粥样硬化发展的基础条件，而增龄对血管的影响在细胞水平则表现为内皮细胞和平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)发生衰老的比例增加。1961年，Hayflick通过一项体外试验发现：来自胚胎的成纤维细胞相较来自成体的成纤维细胞具有更强的分裂增殖能力，这种传代能力的差异表明随着个体增龄细胞也将进入衰老状态。

1.1细胞衰老的机理细胞有丝分裂时，由于DNA聚合酶并不能将染色体末端的DNA完整复制，随着细胞传代次数的增多端粒将不断缩短，每次分裂端粒缩短约50～200个核苷酸，最终导致细胞退出细胞周期；此外，端粒酶活性下降、端粒“脱帽”等都会加速细胞衰老。超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等反映活性氧类(reactive oxygen species，ROS)介导的氧化损伤不仅会引起DNA链断裂、DNA碱基修饰，亦会使端粒缩短，从而促进细胞衰老。血管紧张素Ⅱ、肾素-血管紧张素系统则可通过p53/p21通路引发血管细胞衰老。

1.2细胞衰老与动脉硬化衰老是细胞不可逆的退行性变化，不仅表现为细胞体积减小等形态学的改变，还包括基因表达的特定变化。尽管有丝分裂不再活跃，衰老细胞却并非处于“静止”状态，仍可通过分泌促炎因子及抑制性酶类等参与机体疾病的病理生理过程。Notch信号通路是与血管内皮细胞衰老相关的信号转导通路，Notch1信号可以上调细胞间黏附分子1和主要组织相容性抗原Ⅱ类分子的表达而参与巨噬细胞的激活。Aoyama等利用γ分泌酶抑制剂(gamma-secretase inhibitor,GSI)阻滞apoE缺陷小鼠的Notch信号通路，改变病损处免疫应答从而延缓动脉粥样硬化斑块的发展。衰老的血管内皮细胞一氧化碳合酶活性下降，导致内皮细胞功能障碍；纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)合成增加，纤溶系统被抑制，利于血栓形成；衰老的内皮细胞更容易凋亡：这些因素均会促进动脉粥样硬化的发生、发展。动脉粥样硬化斑块的纤维帽主要由平滑肌细胞来源的胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)构成，其稳定性则取决于与邻近内膜间胶原蛋白和ECM的多寡。不稳定的斑块破裂后导致动脉闭塞，靶器官持续缺血坏死。然而，实际上很大比例的斑块破裂并没有引发相应的临床症状，说明动脉粥样硬化病变处存在对破裂斑块的修复，SMC的增殖则是修复过程的核心环节。由于斑块内的SMC是衰老状态的细胞，所以尽管在破裂斑块内部有丝分裂原的刺激下SMC的增殖仍是低水平的，衰老SMC的低水平增殖决定了其对破裂斑块的修复也是低效的；另一方面衰老SMC过度表达基质金属蛋白酶，也将对斑块稳定性产生不利影响。显而易见，增龄不仅提高动脉粥样硬化的发生率，疾病的危险性也相应增加[1-4]。

2Ox-LDL与动脉粥样硬化

2.1LDL氧化修饰为Ox-LDL低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)以胆固醇酯(cholesterol estero，CE)为内核，含有4 536个氨基酸残基的载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，apoB100)覆盖于表面，借助非极性的疏水基团与内核相连。此外，apoB100还参与识别LDL受体。当血浆LDL水平高于正常时易集聚于大中动脉分支及弯曲处，同时这些区域存在着由高剪应力等造成的血管内膜慢性损伤，LDL以被动扩散的方式通过这些损伤处进入内膜下。内皮细胞微滤孔的过滤作用则将大量内源性抗氧化物质阻挡在外[5]；失去“保护”的LDL发生氧化修饰，最终生成Ox-LDL。由于载脂蛋白被共价修饰，因而Ox-LDL丧失了与LDL受体识别、结合的能力，即Ox-LDL不能通过LDL受体途径被机体有效清除。

2.2Ox-LDL的致动脉粥样硬化作用Ox-LDL的生成是动脉粥样硬化的关键启动因素[6]。Ox-LDL可对内皮细胞结构和功能的完整性造成破坏，促进动脉内膜的脂质沉积。体外试验证实Ox-LDL可导致内皮细胞F-actin微丝明显破坏、断裂、稀疏、分布紊乱[7]，进而改变内皮细胞的形态并增加其通透性：脂质成分更易侵入内皮下；经由Ox-LDL激活的巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1等炎性介质能够通过NF-κB信号转导通路损伤内皮细胞；Ox-LDL抑制一氧化碳合酶基因的表达减少NO的合成和释放入血[8]，引起内皮细胞功能障碍的同时改变局部血流动力学加剧血管内膜损害，形成恶性循环。LDL经过氧化修饰后虽然不能再与LDL受体结合，却可被巨噬细胞和SMC表面的清道夫受体(如SR-A和CD36)识别并迅速吞噬，二者在脂质过氧化损伤的作用下转变为泡沫细胞。除此之外，巨噬细胞表面的清道夫受体不会因细胞内CE的蓄积而使表达下调，且蓄积的CE不能被 HDL3清除；Ox-LDL通过诱导单核细胞趋化蛋白1的表达吸引单核细胞向动脉内膜定向移动，在其增加巨噬细胞集落刺激因子分泌的基础上，促使单核细胞分化为巨噬细胞并上调清道夫受体表达；Ox-LDL尚可使THP-1巨噬细胞CD36分子表达上调。CD36分子是与Ox-LDL具有高亲和力的B族清道夫受体，可调节巨噬细胞对Ox-LDL的摄取，进一步为巨噬细胞源性泡沫细胞的形成创造条件[9-12]。

3吸烟与动脉粥样硬化

吸烟是动脉粥样硬化发展的重要危险因素，特别对于健康年轻男性来说在病变发展的早期阶段吸烟是最重要的危险因素。吸烟会对ATP池、血管紧张素转换酶的释放产生影响，导致内皮细胞损伤甚至诱导其坏死以促进动脉粥样硬化的进展，吸烟对血管的损伤作用具有时间依赖及剂量依赖的特点，也就是说吸烟时间越长、每天吸烟量越大越容易形成动脉粥样硬化的改变。吸烟不仅会降低血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量[13]，还能够对HDL的功能产生不利的影响：将HDL与香烟烟雾(cigarette smoke，CS)萃取物共同孵育后生成的CS-HDL。CS-HDL与HDL相比其共轭二烯烃显著增加并出现apoA-Ⅰ变性。CS-HDL对胆固醇流出的抑制较ox-HDL的影响更为明显[14]。同理，被动吸烟也应该是民众在日常生活中极力避免的危险因素。而戒烟在任何时候都不会晚，2013年的一项研究显示戒烟后HDL-C会迅速上升[15]，而另一项试验则进一步证实成功戒烟后HDL炎症指数(the HDL inflammatory index，HII)及胆固醇流出能力显著增强(HII反映HDL阻止LDL氧化的能力)[16]，这些改变对动脉血管壁的保护作用不言而喻。

4肥胖与动脉粥样硬化

肥胖是指实际体质量超过标准体质量的20%或体质指数大于28的情况，肥胖时体内激素水平出现一定改变：血浆脂联素水平明显降低，而瘦素水平则显著升高，从而解释了肥胖人群易患动脉粥样硬化的原因。脂联素是由脂肪细胞分泌的具有抗动脉粥样硬化作用的蛋白质类激素。它可以通过上调抗炎因子(IL-10等)、下调促炎因子表达维持血管内稳态；阻滞TNF-α介导的内皮细胞功能障碍；增加巨噬细胞ATP结合转运蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的转录水平,促进胆固醇流出[17]，下调其清道夫受体的表达；抑制血小板的聚集、激活；抑制SMC的增殖、迁移以及胰岛素增敏等多条途径发挥上述作用。Wang等[18]通过一项动物试验发现：补充外源性脂联素可缩小动脉粥样硬化病损面积并延缓其进展，同时可降低胆固醇、三酰甘油、LDL水平。大量的临床病例报道及动物试验均提示血清CRP水平的升高会加速动脉粥样硬化的发展。CRP可提升PAI-1的表达及生物活性，促进动脉粥样硬化血栓形成，增加急性冠脉综合征发生的可能。Paul等[19]在一项动物试验中发现apoE缺陷的小鼠在转基因表达人类CRP后加速了动脉粥样硬化的发展，且与对照组相比发生动脉粥样硬化病变的区域增加34%～48%。然而也有文献指出在动脉粥样硬化模型的小鼠中减少血清CRP含量或完全清除并不能有效减轻动脉粥样硬化病损[20]。瘦素是主要由白色脂肪组织分泌的蛋白质类激素，通过与下丘脑受体结合抑制食欲、抑制脂肪合成并促进其分解、提升交感神经活性增加能量消耗达到减肥的目的，然而更为科研人员所重视的则是其致动脉粥样硬化作用。研究者为apoE缺陷的小鼠输注重组瘦素，4周后发现瘦素不仅会在新陈代谢方面带来有益的改变，更重要的是会增加动脉粥样硬化的病损面积并加速动脉血栓的形成[21]。瘦素促进动脉粥样硬化发展的作用可能与其上调陷窝蛋白-1(caveolin-1 protein)的表达，进而影响内皮型一氧化氮合酶活性有关[22]。

5HDL与动脉粥样硬化

HDL以CE为内核，表面覆盖apoAⅠ、apoAⅡ、apoCⅡ等多种载脂蛋白，按密度大小可分为HDL1、HDL2、HDL3，其中HDL1仅在高胆固醇饮食模式人群中可见，HDL2则是发挥HDL功能的主要亚类。HDL2与HDL3相比具有更强的胆固醇逆向转运能力及抗氧化功能[23]。血浆中HDL水平与动脉粥样硬化的病程呈负相关，主要作用机理表现为3点：HDL参与胆固醇逆向转运，HDL的抗氧化功能，HDL可缩小动脉粥样硬化斑块体积。

5.1HDL参与胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transportation，RCT)RCT即HDL将从巨噬细胞、VSM等肝外组织细胞“流出”的胆固醇携带至肝脏转化为胆汁酸或直接通过胆汁排出体外的过程，从而减轻机体的脂质负荷。RCT分为3个步骤完成：(1)胆固醇流出。巨噬细胞等通过其细胞膜表面的 ABCA1的跨膜结构域将胆固醇、磷脂转运至胞外与新生HDL结合，新生HDL作为游离胆固醇的接受体可以促进胞内胆固醇的流出。(2)新生HDL的成熟。经apoAⅠ激活的卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶催化新生HDL转运的胆固醇发生酯化反应，作为产物的CE由于其疏水特性迁入HDL内核，同时表面载脂蛋白发生转移，随着这一过程的进行HDL逐渐由新生的圆盘状转变为成熟的球状。(3)肝细胞清除胆固醇、CE。CE在胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)的作用下由HDL转移至LDL、VLDL，后由肝细胞膜上的LDL受体摄取并清除[24]；肝脏更主要的清除胆固醇的方式则是通过肝细胞B类Ⅰ型清道夫受体选择性地摄取HDL中的游离胆固醇及CE[25]。

5.2HDL的抗氧化功能HDL的抗氧化功能同样发挥着重要的抗动脉粥样硬化作用。Ox-LDL作为促动脉粥样硬化的核心因子，在其生成过程中LDL需先形成轻度氧化低密度脂蛋白。而功能正常的HDL可以阻滞这一中间产物的全部生成途径[26]，从而有效遏制由Ox-LDL介导的内皮细胞损伤及泡沫细胞形成。

5.3HDL可缩小动脉粥样硬化斑块体积HDL不仅在动脉粥样硬化初期发挥保护作用，对于已经形成的动脉粥样硬化斑块仍能产生有益的影响。Nissen等[27]将ECT-216(HDL)输注给急性冠脉综合征患者，5周后经血管内超声检查发现斑块体积缩小了14.1 mm3。这一发现也许会在不久的将来应用于临床治疗，无数患者将从中获益。

随着研究的深入，也有文献指出如果HDL组分发生改变或经修饰，其不仅会丧失抗动脉粥样硬化作用，甚至会促进动脉粥样硬化的发生、发展。

6小结

综上所述，现代医学虽已较全面地认识到年龄、Ox-LDL、吸烟、肥胖、胰岛素抵抗、HDL等众多因素在动脉粥样硬化进程中的作用，然而尚有某些具体的机理仍不十分清楚，这些空白将成为日后研究的重点，也许会为动脉粥样硬化的治疗带来突破性的进展，然而再好的治疗都不如预防，医务工作者在健康宣教中应该提倡居民选择更加健康的饮食方式和生活习惯。

参考文献：

[1]MINAMINO T, KOMURO I. Vascular cell senescence: contribution to atherosclerosis[J]. Circ Res, 2007, 100(1): 15-26.

[2]GORENNE I, KAVURMA M. Vascular smooth muscle cell senescence in atherosclerosis[J]. Cardiovasc Res, 2006, 72(1): 9-17.

[3]LIU Zhaojun, TAN Yurong, BEECHAM G W, et al. Notch activation induces endothelial cell senescence and pro-inflammatory response: implication of Notch signaling in atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2012, 225(2): 296-303.

[4]AOYAMA T, TAKESHITA K, KIKUCHI R, et al. Gamma-Secretase inhibitor reduces diet-induced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 383(2): 216-221.

[5]王建礼，徐兴华，林娜.氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化研究进展[J].医学综述，2009，15(9)：1307-1310.

[6]STEINBERG D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime[J]. Nat Med, 2002, 8(11): 1211-1217.

[7]陈玉成，梁玉佳，刘瑞，等.氧化低密度脂蛋白对血管内皮细胞骨架的损伤及其机制[J].心血管康复医学杂志，2004，13(4)：320-321, 348.

[8]MUKHERJEE S, COAXUM S D, MALEQUE M, et al. Effects of oxidized low density lipoprotein on nitric oxide synthetase and protein kinase C activities in bovine endothelial cells[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2001, 47(6): 1051-1058.

[9]刘尚喜，周玫，陈瑗.氧化修饰低密度脂蛋白对巨噬细胞的脂质过氧化损伤在泡沫细胞形成中的作用[J].中国动脉硬化杂志，1993(1)：30-35.

[10]YU G, DENG Z, QU Z. Effects of oxidatively modified lipoproteins on the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in endothelial cells[J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, 1998, 27(3): 174-176.

[11]RAHAMAN S O, LENNON D J, FEBBRAIO M, et al. A CD36-dependent signaling cascade is necessary for macrophage foam cell formation[J]. Cell Metab, 2006, 4(3): 211-221.

[12]莫中成，易光辉，陈欣，等.氧化低密度脂蛋白对THP-1巨噬细胞CD36表达的影响[J].医学研究生学报，2006，19(1)：6-9.

[13]《中国成人血脂异常防治指南》制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[M].北京：人民卫生出版社，2007.

[14]UEYAMA K, YOKODE M, ARAI H, et al. Cholesterol efflux effect of high density lipoprotein is impaired by whole cigarette smoke extracts through lipid peroxidation[J]. Free Radic Biol Med, 1998, 24(1): 182-190.

[15]FOREY B A, FRY J S, LEE P N, et al. The effect of quitting smoking on HDL-cholesterol - a review based on within-subject changes[J]. Biomark Res, 2013, 1(1): 26.

[16]TAKATA K, IMAIZUMI S, KAWACHI E, et al. Impact of cigarette smoking cessation on high-density lipoprotein functionality[J]. Circ J, 2014, 78(12): 2955-2962.

[17]郭晓红，边云飞，梁斌，等.脂联素对巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1及胆固醇含量的影响及机制[J].中国医药指南，2014(25)：46-48.

[18]WANG Xuemei, PU Hongwei, MA Chuang, et al. Adiponectin abates atherosclerosis by reducing oxidative stress[J]. Med Sci Monit, 2014, 20: 1792-1800.

[19]PAUL A, KO K W, LI Lan, et al. C-reactive protein accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Circulation, 2004, 109(5): 647-655.

[20]TEUPSER D, WEBER O, RAO T N, et al. No reduction of atherosclerosis in C-reactive protein (CRP)-deficient mice[J]. J Biol Chem, 2011, 286(8): 6272-6279.

[21]BODARY P F, GU Shufang, SHEN Yuechun, et al. Recombinant leptin promotes atherosclerosis and thrombosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25(8): e119-e122.

[22]SINGH P, PETERSON T E, SERT-KUNIYOSHI F H, et al. Leptin upregulates caveolin-1 expression: implications for development of atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2011, 217(2): 499-502.

[23]谭迎，田迪，刘挺榕，等.高密度脂蛋白亚组分促胆固醇逆转运及抗氧化功能研究[J].中国循环杂志，2013，28(1)：25-28.

[24]SEGATTO M, TRAPANI L, MARINO M, et al. Age- and sex-related differences in extra-hepatic low-density lipoprotein receptor[J]. J Cell Physiol, 2011, 226(10): 2610-2616.

[25]王甲林，唐艳艳，吴洁，等.胆汁途径与非胆汁途径胆固醇逆向转运研究新进展[J].生理科学进展，2013，44(2)：105-110.

[26]NAVAB M, HAMA S Y, COOKE C J, et al. Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein: step 1[J]. J Lipid Res, 2000, 41(9): 1481-1494.

[27] NISSEN S E, TSUNODA T, TUZCU E M, et al. Effect of recombinant ApoA-Ⅰ Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2003, 290(17): 2292-2300.

通信作者：金超，1140238678@qq.com

[中图分类号]R543.5

[文献标识码]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.002

(收稿日期：2015-08-20)