卡培他滨联用奥沙利铂与奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌的临床比较分析

周文杰，吴　骏，张红宇，王　琦，朱丹霞

(常州市第一人民医院肿瘤科，江苏 常州 213003)

卡培他滨联用奥沙利铂与奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌的临床比较分析

周文杰，吴骏，张红宇，王琦，朱丹霞

(常州市第一人民医院肿瘤科，江苏 常州 213003)

[摘要]目的观察卡培他滨联用奥沙利铂(XELOX方案)与奥沙利铂联合替吉奥(SOX方案)治疗进展期胃癌的临床疗效和安全性，为进展期胃癌治疗方案的选择提供参考。方法以120例接受XELOX方案治疗的进展期胃癌患者为XELOX组，以120例接受SOX方案治疗的患者为SOX组。观察其疗程结束后临床疗效及毒副反应发生情况。结果XELOX组有效率为51.7%，SOX组为48.3%，比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者主要毒副反应均为外周神经毒性、粒细胞减少、恶心呕吐，毒副反应发生率2组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。末次随访XELOX组患者存活11例(9.2%)，SOX组存活13例(10.8%)，2组患者末次随访存活率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。XELOX组与SOX组疾病无进展生存期及生存期比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论XELOX方案与SOX方案疗效相当，2种方案引发的毒副反应在患者可耐受范围内，均可作为进展期胃癌的首选治疗方案。

[关键词]卡培他滨；替吉奥；奥沙利铂；进展期胃癌；疗效；安全性

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤死因第2位[1]。该病起病隐匿，早期症状特异性低，约85%患者确诊时病情已达进展期，超过40%患者失去了手术治疗的机会。同时，早期胃癌根治性手术亦具有高达50%的局部复发或远处转移率，导致患者远期生存率较低。因此，实施联合化疗是改善患者生活质量的关键。氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等药物组成的常见化疗方案具有较强的毒副反应，常因患者无法耐受毒副反应导致治疗失败。近年来，以卡培他滨联用奥沙利铂(XELOX方案)与奥沙利铂联合替吉奥(SOX方案)为主的化疗方案在进展期胃癌的治疗中受到了广泛关注[2]。为比较其临床疗效及安全性，作者选取我院2011年2月至2014年10月收治的240例进展期胃癌患者进行了前瞻性研究，现报道如下。

1资料与方法

1.1病例资料选取我院2011年2月至2014年10月收治的240例进展期胃癌患者。在患者签署知情同意书后，经我院医学伦理委员会批准，按照随机数字表法将其分别纳入XELOX组及SOX组，各120例。2组患者一般临床资料，包括年龄、性别比例、体力状况(ECOG)评分、病理学分型、组织学分级、转移数量、转移部位、前期辅助化疗等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2选取标准及排除标准选取标准：1)年龄≤75岁；2)经病理学和(或)组织学及CT确诊，并参照我国常见恶性肿瘤诊治标准确诊进展期胃癌[3]；3)患者存在的可测量病灶≥1个；4)可自主进食，ECOG评分为0或1；5)预期生存期≥3个月。排除标准：1)化疗前1个月内接受抗肿瘤治疗；2)曾因转移性疾病接受过化疗，或化疗后疾病进展；3)存在血常规、肝功能、肾功能、心电图检查禁忌证；4)ECOG评分>2分；5)有脑转移的病史或证据；6)有临床意义的胃肠道出血；7)合并第二原发肿瘤。

1.3治疗方法

1.3.1化疗药物奥沙利铂：注射用奥沙利铂(商品名：艾恒)，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格50 mg/瓶。卡培他滨：卡培他滨片(商品名：希罗达)，上海罗氏制药有限公司生产，规格0.5 g/片×30片。替吉奥：替吉奥胶囊(商品名：艾奕)，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格20 mg/粒(以替加氟计)×42粒。

1.3.2用药方案按照患者分组情况，分别给予XELOX方案及SOX方案治疗。治疗期间给予胃复安、5-羟色胺受体拮抗剂、地塞米松等药物止吐，不使用升白细胞药物[4]。每2周复查血常规、肝功能、肾功能、心电图等指标，对出现骨髓抑制的患者予以重组人粒细胞集落刺激因子治疗，必要时降低化疗药物剂量。

表1　2组患者一般临床资料比较　n(%)

注:1)为t

XELOX方案：取130 mg·m-2奥沙利铂，加入500 mL质量分数5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，2 h滴注完毕，每周期首天静脉滴注1次。口服卡培他滨，每天2次，每次1 000 mg·m-2，餐后30 min内服药，持续2周。每周期时间为3周，即口服卡培他滨2周后，休息1周，开始下1周期治疗[5]。

SOX方案：取130 mg·m-2奥沙利铂，加入500 mL质量分数5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，2 h滴注完毕，每疗程首天静脉滴注1次。口服替吉奥，每天2次，每次40 mg·m-2，餐后30 min内服药，持续2周。周期同XELOX方案。

1.4观察指标对2组患者进行随访，观察其疗程结束后临床疗效、治疗期间毒副反应及生存期。

临床疗效：参照WHO实体瘤疗效评价标准1.1版进行临床疗效评价[6]：完全缓解(CR)：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小(短轴<10 mm)；部分缓解(PR)：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。目标结节总和使用短径，而所有其他目标病灶的总和使用最长直径。所有目标病灶均须评价；稳定(SD)：不符合CR、PR或进展(PD)。所有目标病灶均须评价。仅在总增大相对于谷值<20%的罕见病例，PR后可稳定，但足够不再维持以前记录的缩小30%；PD：可测量目标病灶的直径总和增大20%超过观察到的最小总和(超过基线，如治疗期间未观察到总和降低)，最小绝对值升高5 mm。以CR+PR计算有效率。

毒副反应：参照WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应分度标准[7]，对2组患者治疗期间粒细胞减少、恶心呕吐、外周神经毒性、手足综合征、口腔黏膜炎等毒副反应以0～Ⅳ度分度，并比较2组的发生率。

生存期：包括疾病无进展生存期及总生存期。疾病无进展生存期：治疗开始至肿瘤进展时间。总生存期：治疗开始至死亡时间，或至末次随访时间。

1.5统计学处理采用SPSS 17.0进行统计学分析，计数资料以百分率表示，并采用χ2检验进行比较分析，计量资料以±s表示，并采用t检验进行比较分析，检验水准α=0.05。

2结果

2.12组患者临床疗效比较XELOX组有效率为51.7%，SOX组为48.3%，比较差异无统计学意义(P>0.05)。该结果表明，XELOX方案与SOX方案在治疗进展期胃癌方面具有相似的疗效。见表2。

表2　2组患者临床疗效比较　n(%)

2.22组患者毒副反应比较2组患者主要毒副反应均为外周神经毒性、粒细胞减少、恶心呕吐，毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。2组患者毒副反应以Ⅰ、Ⅱ度为主，Ⅲ、Ⅳ度毒副反应发生率较低，表明2种方案具有相似的安全性，患者耐受性均较理想。2组患者毒副反应详细发生情况比较见表3。

表3　2组患者毒副反应比较　n

2.32组患者生存期比较2组患者均获得有效随访，随访时间(1.2±0.4) a。末次随访XELOX组患者存活11例(9.2%)，SOX组存活13例(10.8%)，2组患者末次随访存活率比较差异无统计学意义(P>0.05)。XELOX组与SOX组疾病无进展生存期及总生存期比较差异无统计学意义(P均>0.05)。该结果表明，XELOX方案与SOX方案对患者生活质量的改善效果相似。2组患者生存期比较见表4及图1、2。

表4　2组患者生存期比较　月

图1　2组患者疾病无进展生存期比较

图2　2组患者总生存期比较

3讨论

由于胃癌早期无特异性症状，多数患者确诊时已达进展期，往往已出现病灶远处转移或局部进展，失去了最佳手术时机，即使实施根治性手术，其病灶的转移、复发仍无法得到有效控制，5 a生存率不足10%[8]。进展期胃癌患者对化疗仍较为敏感，因此，目前临床首选治疗方案多以全身化疗为主。氟尿嘧啶联合顺铂是最常用的化疗方案之一，其协同作用在对抗晚期胃肠道肿瘤方面发挥了较好的效果，但带来的严重毒副反应对往往超出了患者耐受范围，对患者的依从性及临床疗效均造成了一定影响。

继顺铂、卡铂之后，第3代铂类化合物奥沙利铂在抗肿瘤方面的作用得到了广泛关注。奥沙利铂以DNA为作用部位，经机体代谢吸收后，奥沙利铂可在15 min内与DNA紧密结合，产生细胞毒作用，在阻断DNA复制和转录的同时，起到明显的抗肿瘤作用。Waddell等[9]指出，奥沙利铂含有二氨环己烷基团，与顺铂、卡铂抗瘤谱存在一定差异，因此，奥沙利铂不仅与顺铂、卡铂无交叉耐药，且广谱抗瘤作用更强。

卡培他滨及替吉奥均含有替加氟，是氟尿嘧啶前体药物，属模拟持续性药物，在人体中生物利用度较高。卡培他滨是一种对肿瘤细胞存在选择性活性的口服细胞毒性制剂，受胸腺嘧啶磷酸化酶、胞苷脱氨酶及羧酸酯酶催化后，可在肿瘤细胞内转变为氟尿嘧啶，使癌细胞局部药物浓度显著升高，靶向功能明显，对肿瘤细胞的杀伤有着良好的特异性[10-11]。刘福银等[12]研究发现，紫杉类、奥沙利铂、伊立替康等药物均可上调胸腺嘧啶磷酸化酶表达，并与卡培他滨起到协同作用。本研究XELOX组有效率为51.7%，说明超过半数的患者肿瘤进展均得到了明显的抑制，体现了卡培他滨联用奥沙利铂良好的抗胃癌活性。Lee等[13]报道，卡培他滨联用奥沙利铂治疗进展期胃癌有效率为50%以上，与本研究结果一致。

奥沙利铂突出的毒副反应为神经毒性，本研究XELOX组患者与SOX组患者外周神经毒性发生率分别为58.3%与45.8%，亦印证了上述结论。这一神经毒性反应是可逆的，停药后可迅速缓解，患者一般可耐受。其他毒副反应如粒细胞减少、恶心呕吐等，多集中于Ⅰ、Ⅱ度，对治疗依从性亦无明显影响。2组患者各类毒副反应发生率比较差异无统计学意义，说明XELOX方案与SOX方案安全性类似。但Hurwitz等[16]认为，卡培他滨转化为氟尿嘧啶过程由胸腺嘧啶磷酸化酶主导，而胸腺嘧啶磷酸化酶主要表达于皮肤部位，故卡培他滨代谢产物常蓄积于皮肤，可能导致更高的手足综合征发生率。本研究XELOX组手足综合征发生率为38.3%，高于SOX组的25.8%，但并未见明显统计学差异。而替吉奥口服后，其奥替拉西钾成分多分布于胃肠道，对乳清酸磷酸核糖转移酶起到选择性抑制作用，进一步降低氟尿嘧啶在胃肠道中的分解，使恶心呕吐等胃肠道反应有所减轻。本研究XELOX组恶心呕吐发生率为30.8%，亦高于SOX组的25.8%，但未见明显统计学差异。说明XELOX方案不会显著增加手足综合征、胃肠道反应等毒副反应发生率，与SOX方案安全性相当。

在本次研究中，2组患者疾病无进展生存期约为7个月，总生存期约为12个月，组间比较未见明显统计学差异，与同类文献报道一致[17]。总之，XELOX方案与SOX方案均可有效控制进展期胃癌患者病情，取得良好的临床疗效。同时，Ⅲ度以上毒副反应发生率低、易于处理，且均处于患者可耐受范围内。因此，XELOX方案与SOX方案均可作为进展期胃癌首选化疗方案。

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作者简介：周文杰(1976-)，男，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤化疗及免疫治疗工作。E-mail：czzhouwenjiedoc@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.013

[中图分类号]R735.2;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)05-0405-05

(收稿日期：2015-03-17)

基金项目：泰安市科技局计划项目(编号：20140774-60c)

Comparison About Clinical Effect and Safety
Between Capecitabine Combined with Oxaliplatin and
Oxaliplatin Combined with S-1 in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhou Wenjie,Wu Jun,Zhang Hongyu,Wang Qi,Zhu Danxia

(DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofChangzhou,Changzhou213003,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the comparison about clinical effect and safety between capecitabine combined with oxaliplatin and oxaliplatin combinbed with S-1 in the treatment of advanced gastric cancer,and to provide a reference for the treatment of advanced gastric cancer.MethodsThe 120 patients of the XELOX group were treated with XELOX regimen,while 120 patients of the SOX group were treated with SOX regimen.After the treatment,the clinical effect and the incidence of toxicities were compared between the two groups.ResultsThe response rate of the XELOX group and the SOX group were 51.7% and 48.3%,the difference between the two groups had no statistical significance (P<0.05).The main toxicities of the two groups were peripheral neurotoxicity,neutropenia,nausea and vomiting,and there was no statistical significant difference in the incidence of toxicities between the two groups (P>0.05).The survival of the two groups was 11 patinets (9.2%) and 13 patients (10.8%) in the last follow-up,the difference had no statistical significance (P> 0.05).The progression-free survival and overall survival of the two groups had no statistical difference (P>0.05).ConclusionThe clinical effect of XELOX regimen was equal with SOX regimen for advanced gastric cancer,and the toxicities in the tolerable range of patients,the two regimens could be used as the first choice for advanced gastric cancer.

[Key words]capecitabine; S-1; oxaliplatin; advanced gastric cancer; efficacy; safety