多发性骨髓瘤伴心肌淀粉样变性1例并文献复习

李晟，荆忱，孙波



罕少见病例

多发性骨髓瘤伴心肌淀粉样变性1例并文献复习

李晟，荆忱，孙波

多发性骨髓瘤；淀粉样变性，心肌；肝炎病毒

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.029

患者，男，56岁，因间断胸闷、憋气18个月于2014年1月就诊。既往有慢性乙型病毒性肝炎、高血压病史。2012年7月始出现活动后胸闷、憋气，伴乏力，未重视。2014年1月在我院查血Hb100g/L，TP84g/L，Alb40g/L，ESR99mm/h，血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素B12均正常，IgG23.295g/L，IgA0.616g/L，IgM、IgE均正常。血κ轻链 222mg/dl、λ轻链 3 500mg/dl。骨髓穿刺：幼稚浆细胞4%。未治疗。因憋气、乏力症状进行性加重，行心肌核素扫描：心肌缺血性改变、左室壁运动未见明显异常。心电图：异常Q波(II、III、aVF、V1、V2、V3)、ST-T改变。4月22日复查血IgG40.472g/L。MR：心肌首过灌注未见异常信号，延迟增强左室各壁肌壁间可见弥漫性、散在强化信号，考虑心肌受累疾患，不除外浸润性心肌病、包括心肌淀粉样变。心脏彩超：左室壁中—重度增厚、心肌内可见颗粒样强回声，呈“毛玻璃”样改变、左房增大；左室限制性充盈异常，考虑心肌淀粉样改变可能性大。血清蛋白电泳及免疫固定电泳中M成分为IgG-λ，尿λ轻链明显升高。复查骨穿：增生活跃，幼稚浆细胞23%，成熟浆细胞占11%。浆细胞散在易见，可见双核、可见成堆。免疫分型：CD38+CD138+细胞占1.42%，为异常克隆性浆细胞。融合基因：MAGE-C1/CT7/ABL=14.85%。染色体：46，XY。FISH：未见1q21扩增、RB1(13q14)缺失、D13S319(13q14.3)缺失、IgH(14q32)重组、P53(17p13)缺失的异常信号。X线：肋骨、胸椎、骨盆及腰椎均未见骨质异常征象。血浆白蛋白 37.5g/L、β2微球蛋白2.66mg/L。TnI正常，NT-proBNP3 140pg/ml。诊断：多发性骨髓瘤(IgG-λ型)、淀粉样变性、慢性乙型病毒性肝炎。2014年6月5日开始BD方案化疗：硼替佐米 1mg/m2皮下注射d1、8、15、22，地塞米松20mg/dd1～2、8～9、15～16、22～23。4个疗程后胸闷、憋气症状基本消失，疗效接近部分缓解。NT-proBNP降至1 040pg/ml(下降率约67%)。化疗前后心脏彩色超声变化不大。选择原剂量BD方案12周循环1次，同时口服沙利度胺100mg/d维持治疗。沙利度胺口服8周后复查血红蛋白、免疫球蛋白及轻链均正常，血、尿蛋白电泳、免疫固定电泳均阴性。骨髓穿刺：增生活跃，骨髓瘤细胞占1.0%，MAGE-C1/C7/ABL=0.02%。疗效评价为完全缓解。每次化疗前监测HBV-DNA均<500IU/ml。

讨 论 多发性骨髓瘤(mutiplemyeloma，MM)是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤，骨髓瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)可引起贫血、感染、骨痛、肾脏损害、淀粉样变性等。淀粉样变性是淀粉样蛋白异常沉积所引起的一组疾病，可累及1个或多个器官。心肌淀粉样变性初期主要表现为心脏舒张功能异常，后逐渐发展为限制性心肌病样表现。心脏受累是轻链型淀粉样变性常见的死亡原因，也是决定预后的一个主要因素[1]。

本病例有以下特点：(1)患者有多年乙型病毒性肝炎病史；(2)自诉有10余年血浆球蛋白升高病史，但未进一步检查；(3)诊断为多发性骨髓瘤并心肌淀粉样变，但病程中以胸闷、憋气等心脏症状表现为主，多发性骨髓瘤表现不明显，仅有轻度贫血，无骨质破坏；(4)心电图、心脏彩超及MR均有典型心肌淀粉样变表现，遗憾的是无病理学证据；(5)BD方案化疗后疗效显著，血液学缓解理想，心脏症状改善及NT-proBNP降低明显；(6)硼替佐米采用皮下注射方式，未见末梢神经炎的不良作用；(7)BD方案化疗过程中同时口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，治疗过程中动态监测HBV-DNA均<500IU/ml。

Franceschi等[2]前瞻性研究238例MM中有6例血清HBsAg(+)(2.52%)，而对照组467例的阳性率为0.64%，认为HBsAg血清学阳性与MM相关；在欧洲的正常志愿者中慢性HBV感染可能增加淋巴系统恶性疾病的风险。

本例患者有长期乙肝病史，且球蛋白升高病史多年，倪芳等[3]研究HBsAg阳性MM患者的血清学特点提示HBV感染发生在MM发病之前。HBV、HCV不仅是一种亲肝细胞病毒，还具有亲淋巴细胞的特性，并可导致淋巴细胞的克隆性增殖[4]。这种肝炎病毒感染后慢性抗原刺激是否对浆细胞疾病产生有作用尚需进一步临床研究以确定。若此类患者在出现球蛋白升高时，可以早期进行血尿免疫球蛋白、轻链定量及蛋白电泳、免疫固定电泳等相关检查以确定是否存在克隆性浆细胞疾病。此外王立茹等[5]发现MM患者具有较体检人群高的HBV感染率，在治疗过程中需要密切监测其HBV复制并予抗乙肝病毒治疗。本例在应用硼替佐米及大剂量地塞米松化疗同时应用恩替卡韦，未激活乙肝病毒证明化疗同时应用抗乙肝病毒治疗是安全的。

Wechalekar等[6]将NT-proBNP下降≥30%或较基线下降>300ng/L定义为心脏反应，此例患者心电图、心脏彩超及MR均有典型心肌淀粉样变表现，经4疗程BD方案化疗后胸闷、憋气症状基本消失，NT-proBNP下降率为67%，口服沙利度胺100mg/d维持治疗8周，BD方案维持化疗前血液学反应达完全缓解。由此可见，BD方案对多发性骨髓瘤及心肌淀粉样变的治疗均有效。血液学反应达完全缓解/部分缓解才能逐渐转变为器官功能的改善，但在一系列试验中仅15%的患者可以获得器官反应[6]。在后续治疗过程中血液学反应是否可以维持稳定，心脏反应是否可以最终转变为器官反应，有待于长期随访观察。

1BanypersadSM,MoonJC,WhelanC,etal.UpdatesinCardiacAmyloidosis:AReview[J].JAmHeartAssoc，2012,1(2):1-13.

2FranceschiS,LiseM,TrepoC,etal.InfectionwithhepatitisBandCvirusesandriskoflymphoidmalignanciesintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutition(EPIC)[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2011,20(1):208-214.

3 倪芳,刘雁雁,吴志奇,等.多发性骨髓瘤与乙型肝炎病毒感染的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(9):804-807.

4CuxuianuA,PatiuM,DumanM,etal.HepatitisBandCvirusinfectioninRomaniannon-Hodgkin'slymphomapatients[J].BrJHaematol,1999,107(2):353-356.

5 王立茹,陈以娟,李星,等.乙型肝炎病毒感染率在多发性骨髓瘤及健康体检人群的病例对照研究[J].中国肿瘤临床,2014,41(13):836-839.

6WechalekarAD,SchonlandSO,KastritisE,etal.AEuropeancollaborativestudyoftreatmentoutcomesin346patientswithcardiacstageIIIALamyloidosis[J].Blood,2013,121(17):3420-3427.

100085 北京，空军航空医学研究所附属医院内二科

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