胰高血糖素样肽-1与危重患者高血糖症关系 研究进展

刘明明综述 匡洪宇审校



综 述

胰高血糖素样肽-1与危重患者高血糖症关系 研究进展

刘明明综述 匡洪宇审校

胰高血糖素样肽-1;血糖;高血糖症;创伤应激

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.036

在危重患者人群当中，高血糖症与其发病率及病死率的增加相关[1]，有证据显示，胰岛素诱发的低血糖与血糖变化都是导致危重患者死亡的很强的独立危险因素[2，3]。因此，对于发生急性高血糖症的危重患者而言，只有控制好平均血糖水平，同时将血糖变异最小化，并严格避免低血糖的发生，这样才能最大程度地降低这些患者的病死率。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种内源性的肠促胰岛素，它由小肠的L细胞分泌入循环，继而增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，当血糖浓度接近正常水平时该作用即消失[4]。GLP-1也会抑制餐后胰高血糖素的分泌，但并不阻碍其作为低血糖应答的激素反向调节[5]。因此，GLP-1的前景被广泛看好。

1 GLP-1的分布及合成

GLP-1是一种典型的分布于脑肠轴的肽，已被证实存在与人和动物体内。和其他胃肠肽一样，GLP-1既可作为内分泌信号也可作为旁分泌信号发挥功能。当释放到血液中后，GLP-1能影响各种组织和器官的新陈代谢。一旦在局部释放，GLP-1能影响胃肠道系统和相关腺体的功能。在人和大鼠体内，GLP-1在外周部位的小肠和大肠的内分泌L细胞中合成[6]。研究已经证实了GLP-1主要分布于中枢器官的孤束、背侧和腹侧髓质以及嗅球神经元细胞的核周体内，它们的纤维投射到大脑各种结构中，而这些部位也存在GLP-1受体的mRNA[7]。GLP-1的氨基酸序列与胰高血糖素有50%的相似性。这2种多肽拥有相同的前体物质，即高血糖素原分子。在胰腺的A细胞、小肠L细胞以及脑组织种发现了活性基因编码的高血糖素原。高血糖素原是一种含160个氨基酸残基的激素原。在翻译完成后，激素原转化酶1/3或2以组织特异性的方式对高血糖素原进一步加工[8]。例如，在胰岛的A细胞种，高血糖素原主要通过激素原转化酶2被转化成胰岛胰高糖素，而在含有激素原转化酶1/3的肠道L细胞中，主要产生GLP-1。在脑组织中，高血糖素原分子的翻译后加工与发生在肠道的变化相似[9]。GLP-1由高血糖素原分子中对应的78-107/108位氨基酸的片段断裂而成。高血糖素原分子也是其他生物活性分子的前体分子。这些高血糖素原分子来源的多肽(胰高血糖素样肽-2、胃泌酸调节素和肠高血糖素)与GLP-1共同产生并释放。

2 外周GLP-1的释放和降解

血浆GLP-1水平具有昼夜节律，在白天时升高,食物摄入后能显著促进GLP-1释放进入血液中。口腔和十二指肠内的碳水化合物和脂肪可刺激GLP-1分泌。蛋白胨是另一种不仅能够刺激GLP-1释放，还能促进其合成的制剂[10]。餐后GLP-1的释放具有双向性，其中第一个峰出现在食物摄取约1h后，有趣的是，在进食含有基本营养素的一餐后几分钟之内GLP-1的血浆浓度就会上升，即最初的消化。这种L细胞活性的快速刺激表明，某些神经机制直接参与了食物摄入后GLP-1分泌的调控。事实上，已有研究者报道了外周胆碱能传输(最可能依赖于迷走神经的传出输入)在调节GLP-1释放中的作用，肠道L细胞中的胆碱能受体M1和M2似乎参与了在人和大鼠体内的这种传输。然而肾上腺素能传输也可能在调控L细胞活性中起着重要作用，因为回肠β和α受体的激动剂具有增强α释放的作用[11]。

食物消耗后早期分泌的各种胃肠肽可能与神经机制一样，对GLP-1的分泌具有调控的作用。估计在肠道的近端和远端部分(十二指肠-回肠回路)之间可能存在一种功能上的联系。肠食糜可能会刺激十二指肠内分泌细胞释放葡萄糖依赖的胆囊收缩素或刺激肠神经元分泌神经内分泌物质，如胃泌素释放多肽和降血钙素基因相关多肽。这些多肽反过来会刺激GLP-1的释放[12]。

3 GLP-1和2型糖尿病的发病机制

研究者认为糖尿病患者的GLP-1释放受抑制发生在胰腺对营养成分的反应出现异常之前。糖尿病易感小鼠接受长效GLP-1受体激动剂Exendin-4治疗后，确实可以预防糖尿病的发病[13]。糖尿病易感小鼠中的GLP-1含量，以及2型糖尿病大鼠中GLP-1对口服营养的反应性均降低[14]。此外，GLP-1受体缺失的小鼠不能耐受葡萄糖，并且其胰岛素对口服葡萄糖负荷的反应性降低。尽管2型糖尿病中GLP-1释放减少的原因尚不清楚，但糖尿病动物模型的数据证实了肠道炎性过程的作用或翻译后的胰高血糖素加工过程的缺陷[15]。除了GLP-1的释放不足，胰岛B细胞对GLP-1的敏感性降低可能是2型糖尿病中胰岛素反应受损的基础[16]。另外，在高浓度葡萄糖暴露后血管内皮细胞中二肽基肽酶IV活性增强引起的GLP-1降解增加，可能会导致糖尿病患者血浆GLP-1水平降低。研究发现GLP-1能使得2型糖尿病患者空腹血糖和餐后血糖水平恢复正常，此作用机制具有有益的促胰岛素和胰高血糖素作用[17]。因此，GLP-1似乎是维持正常胰腺内分泌功能所不可缺少的。有趣的是，甚至在长期多肽输液过程中，接受GLP-1治疗的患者也并未发生低血糖事件[18]。当葡萄糖浓度低于生理水平时并未出现GLP-1诱发的胰岛素释放，可能是缺乏GLP-1降糖作用的原因。然而，神经内分泌肿瘤引起的GLP-1过量释放可能诱发口服葡萄糖负荷后的反应性低血糖[19]。

GLP-1对糖尿病患者的胰腺还具有一些有益的营养作用。在成年糖尿病易感动物中，此种多肽能增加B细胞的增殖并抑制其凋亡。GLP-1的再生和抗凋亡特性也在其他的实验模型中得到了证实[20]。更重要的是，研究显示GLP-1能诱导胰腺上皮细胞分化成产生胰岛素的细胞[21]，表明其能使胰腺中受到降解过程影响的B细胞群恢复正常。同样，由于其神经保护作用，GLP-1可被用于治疗糖尿病的其他伴随症状，例如神经病变[22]。这些结果与GLP-1的促胰岛素作用均强调了GLP-1作为治疗糖尿病患者的有效药物应用于临床的可能性。

尽管2型糖尿病中GLP-1释放减少的原因尚不清楚，但糖尿病动物模型的数据证实了肠道炎性过程的作用或翻译后胰高血糖素加工过程的缺陷。除了GLP-1的释放不足，胰岛B细胞对GLP-1的敏感性降低也可能是2型糖尿病中胰岛素反应受损的基础[23]。

4 GLP-1和应激

越来越多的证据表明，GLP-1可以作为一个应激反应的调制器而发挥作用。需重症病房监护治疗的患者常伴有应激性高血糖，小样本观察给予GLP-1治疗，有利于控制血糖，改善预后[24]。GLP-1受体广泛分布于整个中枢神经系统。在嗅球、额叶皮质的基底部位、伏核、隔核、杏仁核和海马后部均观察到GLP-1受体mRNA的表达。在各种下丘脑核，诸如室旁核(PVN)、弓状核和视前区中GLP-1受体具有高度表达。GLP-1受体同样高度表达于后脑，主要在迷走神经背核簇，包括后极区和NTS，以及外侧网状核和中缝核。GLR-1受体mRNA的分布与之前采用受体结合分析的研究结果一致(明显丘脑信号除外：整个丘脑区域具有高度的GLP-1受体结合位点，然而GLP-1受体mRNA绝大部分定位于丘脑核脑室壁和后侧)，GLP-1受体主要表达于神经元[25]。总的来说，这些研究表明GLP-1受体大量表达于中枢区域，其对压力应激的代谢、内分泌、行为和心血管效应的调节是至关重要的。含有GLP-1的神经元可能与神经元在室旁核(PVN)的小细胞中的肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元形成突触连接，这表明高水平的GLP-1可能直接影响下丘脑—垂体—肾上腺轴的活性。下丘脑和垂体中含有GLP-1受体的mRNA进一步支持了这一推测[26]。在大鼠体内，侧脑室注射GLP-1能持续激活PVN中含有CRH的神经元，从而增加基础皮质酮的释放。同样，在离散的大脑结构中，包括PVN和杏仁核中央核注射GLP-1，或在脑室内注射GLP-1，不仅能刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮在应激条件下的分泌，而且也减轻了焦虑相关的行为[27]。另一方面，研究证实了脑组织中含有GLP-1的神经元活性可由于某些应激源而增强。在GLP-1受体缺乏的小鼠中对应激的神经内分泌反应发生改变进一步表明GLP-1在应激调控中的作用[28]。

创伤后发生高血糖影响很多生理系统，包括免疫功能,伤口治愈及其他部位的新陈代谢。通常高血糖症的患者预后较差[29]，另外，血糖升高的优化管理在这些人群中异常困难和复杂。研究发现在有或没有糖尿病的严重疾病患者中外源性GLP-1的实施有利于控制血糖水平,且GLP-1相对安全，不易出现低血糖反应[30]。

5 GLP-1临床应用现状

基于GLP-1的治疗药物可分类为GLP-1模拟剂和GLP-1增强剂。肽类GLP-1模拟物可进一步分为基于GLP-1类似物和基于exendin-4类似物[31]。理想的具有口服生物利用度的小分子GLP-1受体激动剂是激活GLP-1受体信号并模拟GLP-1吸收分布的自然途径以及注射清除的一个极好的新方法[32]。例如，取代环丁烷Boc5是一种小分子GLP-1受体激动剂，当通过缓慢持续注射db/db小鼠时，其能够刺激体内胰岛素分泌并降低HbA1c水平和体质量。虽然Boc5是口服可吸收的，但其口服生物利用度是有限的[33]。

GLP-1增强剂包括DPP-4抑制剂和GLP-1促分泌剂。迄今为止，能够通过抑制GLP-1分解提高活性GLP-1水平的DPP-4抑制剂依然是最为广泛研究的药物[34]。虽然目前DPP-4抑制剂在临床使用中非常常见，但其只能中等程度地提高活性GLP-1水平，并且非特异性针对GLP-1；它们能够调节对DPP-4敏感的其他分子的降解，包括葡萄糖依赖的促胰岛素多肽和其他分子。因此目前的研究主要针对提高内源性GLP-1分泌的替代性策略，包括激活与L细胞中表达受体(如TGR5和GPR119[29])相结合的G蛋白。采用DPP-4抑制剂这种策略能否获得补充或协同效果依然有待观察。在那些病情危重需要机械通气的非糖尿病患者，以及接受肠内营养的2型糖尿病患者当中，与安慰剂相比，GLP-1可减轻高血糖反应[35]。此外，有研究的受试者为采用机械通气的非糖尿病患者，但其在接受肠内营养期间出现高血糖的情况，与安慰剂组相比，GLP-1的输注可以减轻其高血糖反应[36]。

在一项评估CABG术后GLP-1与标准胰岛素输注疗法控制血糖效果的比较研究中，受试者为20例先前从未使用过胰岛素的2型糖尿病患者，对于2组患者而言，根据事先确定的方案，胰岛素仅在血糖浓度超过7.78mmol/L3小时后才作为急救用药给予患者[37]。结果发现这2组间在胰岛素用量以及在术后6h内的胰岛素剂量调整频率均存在显著差异。然而，这些差异在术后6～12h则不存在显著性。在一项检验GLP-1与安慰剂控制血糖效果的交叉研究中，共纳入11例接受机械通气及肠内营养的危重2型糖尿病患者，事先规定若受试者的血糖浓度大于15mmol/L则予以输注胰岛素并终止研究[35]。安慰剂对照组和GLP-1治疗组分别有3例和1例患者提前终止了该研究。目前的试验数据表明，无论危重患者是否患有糖尿病，GLP-1在治疗其高血糖症方面都将会是一种有前途的药物。

研究者普遍认为，外周GLP-1分泌不足是2型糖尿病发病机制的基础。另一方面，为了充分认识GLP-1在应激发展病理机制中的作用，还需要进行进一步的研究。因为此种多肽及其类似物目前正在进行治疗上述疾病的临床试验，有广阔的应用前景。

1MccowenKC,MalhotraA,BistrianBR.Stress-inducedhyperglycemia[J].CritCareClin,2001,17(1):107-124.

2BrunkhorstFM,EngelC,BloosF,etal.Intensiveinsulintherapyandpentastarchresuscitationinseveresepsis[J].NEnglJMed,2008,358(2):125-139.

3FinferS.Clinicalcontroversiesinthemanagementofcriticallyillpatientswithseveresepsis:resuscitationfluidsandglucosecontrol[J].Virulence,2014,5(1):200-205.

4HolstJJ,VilsbllT,DeaconCF.Theincretinsystemanditsroleintype2diabetesmellitus[J].MolCellEndocrinol,2009,297(1/2):127-136.

5GrossmanSS.Pathophysiologicalandpharmacologicalrationalefortheuseofexenatideonceweeklyinpatientswithtype2diabetes[J].AdvTher,2014,31(3):247-263.

6MoffettRC,VasuS,ThorensB,etal.IncretinreceptornullmicerevealkeyroleofGLP-1butnotGIPinpancreaticbetacelladaptationtopregnancy[J].PLoSOne,2014,9(6):e96863.

7MerchenthalerI,LaneM,ShughrueP.Distributionofpre-proglucagonandglucagon-likepeptide-1receptormessengerRNAsintheratcentralnervoussystem[J].JCompNeurology，1999，403(2):261-280.

8O'malleyTJ,FavaGE,ZhangYA,etal.Progressivechangeofintra-isletGLP-1productionduringdiabetesdevelopment[J].DiabetesMetabResRev,2014,30(8):661-668.

9YoshimotoS,HirotaM,OhboshiC,etal.Identificationofglucagon-likepeptide-1(7-36)amideinratbrain[J].AnnClinBiochem，1989，26:169-171.

10DiakogiannakiE,PaisR,TolhurstG,etal.Oligopeptidesstimulateglucagon-likepeptide-1secretioninmicethroughproton-coupleduptakeandthecalcium-sensingreceptor[J].Diabetologia,2013,56(12):2688-2696.

11ClaustreJ,BrechetS,PlaisancieP,etal.Stimulatoryeffectofbeta-adrenergicagonistsonilealLcellsecretionandmodulationbyalpha-adrenergicactivation[J].JEndocrinol，1999，162(2):271-278.

12GeraedtsMC,MungerSD.GustatorystimulirepresentingdifferentperceptualqualitieselicitdistinctpatternsofneuropeptidesecretionfromtasteBuds[J].JournalofNeuroscience,2013,33(17):7559-7564.

13ShinS,LeLayJ,EverettLJ,etal.CREBmediatestheinsulinotropicandanti-apoptoticeffectsofGLP-1signalinginadultmouseβ-cells[J].MolMetab,2014,3(8):803-812.

14ValverdeI,WangGS,BurghardtK,etal.BioactiveGLP-1ingut,receptorexpressioninpancreas,andinsulinresponsetoGLP-1indiabetespronerats[J].Endocrine，2004，23(1):77-84.

15RowzeeAM,CawleyNX,ChioriniJA,etal.Glucagon-likepeptide-1genetherapy[J].ExpDiabetesRes，2011，2011:601047.

16CancelasJ,SanchoV,Villaneuva-PenacarilloML,etal.Glucagon-likepeptide1contentofintestinaltractinadultratsinjectedwithstreptozotocineitherduringneonatalperiodor7dbeforesacrifice[J].Endocrine,2002,19(3):279-286.

17TorekovSS,HolstJJ,EhlersMR.Doseresponseofcontinuoussubcutaneousinfusionofrecombinantglucagon-likepeptide-1incombinationwithmetforminandsulphonylureaover12weeksinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].DiabetesObesMetab,2014,16(5):451-456.

18PoldermanJA,HouwelingPL,HollmannMW,etal.Studyprotocolofarandomisedcontrolledtrialcomparingperioperativeintravenousinsulin,GIKorGLP-1treatmentindiabetes-PILGRIMtrial[J].BMCAnesthesiol,2014,14:91.

19CalabriaAC,LiCH,GallagherPR,etal.GLP-1receptorantagonistexendin-(9-39)elevatesfastingbloodglucoselevelsincongenitalhyperinsulinismowingtoinactivatingmutationsintheATP-SensitiveK+Channel[J].Diabetes,2012,61(10):2585-2591.

20FuWX,FaracheJ,ClardySM,etal.Epigeneticmodulationoftype-1diabetesviaadualeffectonpancreaticmacrophagesandbetacells[J].Elife,2014,3:e04631.

21BulottaA,HuiH,AnastasiE,etal.MolecularmechanismsunderlyingphysiologicalandreceptorpleiotropiceffectsmediatedbyGLP-1Ractivation[J].BrJPharmacol,2014,171(5):1114-1128.

22HaydenMR,TyagiSC.Neuralredoxstressandremodellinginmetabolicsyndrome,type2diabetesmellitus,anddiabeticneuropathy[J].MedSciMonit, 2004，10(12):RA291-RA307.

23RajanS,DicksonLM,MathewE,etal.ChronichyperglycemiadownregulatesGLP-1receptorsignalinginpancreaticβ-cellsviaproteinkinaseA[J].MolMetab,2015,4(4):265-276.

24ChiA,LisauerME,KirchoffnerJ,etal.Effectofglycemicstateonhospitalmortalityincriticallyillsurgicalpatients[J].AmSurg，2011，77(11):1483-1489.

25MerchenthalerI,LaneM,ShughrueP.Distributionofpre-pro-glucagonandglucagon-likepeptide-1receptormessengerRNAsintheratcentralnervoussystem[J].JournalofComparativeNeurology,1999,403(2):261-280.

26KomsuogluCI,MutluO,UlakG,etal.Exenatidetreatmentexertsanxiolytic-andantidepressant-likeeffectsandreversesneuropathyinamousemodeloftype-2diabetes[J].MedSciMonitBasicRes,2014,30(20):112-117.

27KinzigKP,D'alessioDA,HermanJP,etal.CNSglucagon-likepeptide-1receptorsmediateendocrineandanxietyresponsestointeroceptiveandpsychogenicstressors[J].JournalofNeuroscience,2003,23(15):6163-6170.

28GhosalS,MyersB,HermanJP.Roleofcentralglucagon-likepeptide-1instressregulation[J].PhysiolBehav,2013,122(SI):201-207.

29DuboseJJ,ScaleaTM.Glucoseelevationsandoutcomesincriticallyinjuredtraumapatients[J].AdvSurg，2011，45:187-196.

30MeloniAR,DeyoungMB,LoweC,etal.GLP-1receptoractivatedinsulinsecretionfrompancreaticβ-cells:mechanismandglucosedependence[J].DiabetesObesMetab,2013,15(1):15-27.

31DingSY,NkobenaA,KraftCA,etal.Glucagon-like?peptide1?stimulatespost-translationalactivationofglucokinaseinpancreaticbetacells[J].JBiolChem,2011,286(19):16768-16774.

32ChoYM,MerchantCE,KiefferTJ.Targetingtheglucagonreceptorfamilyfordiabetesandobesitytherapy[J].PharmacolTher,2012,135(3):247-278.

33ManandharB,AhnJM.Glucagon-likepeptide-1 (GLP-1)analogs:recentadvances,newpossibilities,andtherapeuticimplications[J].JMedChem,2015,58(3):1020-1037.

34DruckerDJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitionandthetreatmentoftype2diabetes:preclinicalbiologyandmechanismsofaction[J].DiabetesCare,2007,30(6):1335-1343.

35DeaneAM,SummersMJ,ZaknicAV,etal.Exogenousglucagon-likepeptide-1attenuatestheglycemicresponsetopostpyloricnutrientinfusionincriticallyillpatientswithtype-2diabetes[J].CritCare,2011,15(1):R35.

36DeaneAM,ChapmanMJ,FraserRJ,etal.Effectsofexogenousglucagon-likepeptide-1ongastricemptyingandglucoseabsorptioninthecriticallyill:relationshiptoglycemia[J].CritCareMed,2010,38(5):1261-1269.

37MüssigK,OncüA,LindauerP,etal.Effectsofintravenousglucagonlikepeptide-1onglucosecontrolandhemodynamicsaftercoronaryarterybypasssurgeryinpatientswithtype2diabetes[J].AmJCardiol,2008,102(5):646-647.

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150001 哈尔滨医科大学第一临床医学院内分泌科

匡洪宇，E-mail：circulation0311@163.com

2015-03-03)