对乙酰氨基酚导致急性肝衰竭死亡1例

杜静，朱继红



药物不良反应

对乙酰氨基酚导致急性肝衰竭死亡1例

杜静，朱继红

对乙酰氨基酚；肝衰竭，急性

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.032

患者，男，22岁，主因发热3 d于2014年5月22日就诊于北京大学人民医院急诊科。患者3 d前无明显诱因出现发热，最高体温 40℃，伴畏寒、寒战，大汗，伴乏力、纳差、恶心、呕吐，2～3次/d，呕吐物为胃内容物，伴腹泻，4～6次/d，为水样便。自服对乙酰氨基酚效果欠佳，就诊于外院查白细胞、血小板进行性减低，对症治疗无好转转入我院。既往体健，青霉素过敏。否认疫区、疫源地接触史。入院查体：T 39℃，P 103次/min，R 24次/min，BP 110/64 mmHg。神清，精神可，双侧眶周充血，心肺腹查体(-)，双下肢无水肿。实验室检查示：血WBC 4.02×109/L，N 0.78，Hb 156 g/L，PLT 28×109/L；ALT 24 U/L,AST 43 U/L，SCr 101 μmol/L，BUN 4.54 mmol/L，Alb 44.3 g/L，TBil 12.1 μmol/L，DBil 5.3 μmol/L；尿蛋白(+)；便常规、CRP、EST、PCT、白细胞分类、外周血涂片、DIC全项、免疫抗体、甲状腺功能大致正常；X线胸片、腹部超声未见异常。诊断为“发热原因待查；感染病疾病？血液系统疾病？血小板减少”。入院后予抗感染、物理降温、升白细胞及对症支持治疗，病情无显著变化。25日患者上厕所时突发抽搐，意识不清，转入抢救室。查体：T 39℃，P 150次/min，R 51次/min，BP 170/90 mmHg。神志不清，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在，结膜充血，心、肺、腹、神经系统查体(-)。予吸氧、心电监测、禁食、补液、营养支持、抗感染、物理降温等对症支持治疗。辅助检查：pH<6.8，PCO242 mmHg，PO261 mmHg，LAC>15 mmol/L，ALT 587 U/L，AST 3106 U/L，CK 7485 U/L，SCr 158 μmol/L，Alb 29.0 g/L，TBil 15.6 μmol/L，DBil 11.2 μmol/L；PT 14.8 s，APTT 67.3 s，Fib 70 mg/ml，FDP 299.6 μg/ml，D-dimer 59.6 μg/ml。追问病史，患者在就诊我院前2 d内曾口服对乙酰氨基酚缓释片(商品名：泰诺林；生产厂家：上海强生制药有限公司；规格：0.65 g) 12片(共7.8 g)。诊断为“发热原因待查，病毒性感染可能性大，嗜血综合征不除外，药物性肝损害，多器官功能衰竭”。当晚22∶10患者出现室性逸搏，心肺复苏无效死亡。7月1日尸检报告示，患者直接死亡原因为急性亚大片性肝坏死致急性肝功能衰竭，导致全身广泛性出血，多器官功能衰竭；嗜血综合征导致多脏器功能受损促进死亡。

讨 论 对乙酰氨基酚(acetaminophen，paracetamol，APAP)属于乙酰苯胺类，通过抑制中枢神经系统环氧化酶，阻断前列腺素合成，影响下丘脑体温调节中枢，发挥解热镇痛作用。该药口服易吸收，摄入治疗剂量90 min后血药浓度达峰值；摄入大剂量，血药浓度在4 h达高峰；吸收后在体内分布均匀，血浆蛋白结合率约25%；85%～90%在肝脏内与葡萄糖醛酸及硫酸结合，转变为无活性的代谢产物，经肾脏排泄；10%进入肝微粒体细胞色素P450酶系统代谢为对肝脏有毒性的中间产物N-乙酰苯亚胺基醌(NAPQI)，后者在肝细胞内进一步与谷胱甘肽(GSH)结合，失去活性由肾排出；小部分以原形经肾脏排泄；该药的半衰期为2.0～2.5 h，肝损伤时可超过4 h[1～3]。

虽然在生产商推荐的治疗剂量(1～4 g/d)，间隔4～6 h以上，用药不超过5 d使用APAP通常是安全的，但超剂量或长期使用可导致药物性肝损害，甚至肝功能衰竭及死亡。过量服用该药，导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量APAP经细胞色素P450系统代谢产生NAPQI，导致GSH被迅速消耗；当GSH储存量下降至正常的30%以下时，未与其结合的NAPQI会与肝细胞的大分子共价结合而导致肝细胞损害和坏死。此外，GSH耗竭进一步促进肝固有免疫的氧化应激、应激蛋白和基因转录介质的激活及其他改变，加重肝细胞损害和坏死[3，4]。APAP引起肝损害的发生及严重程度与摄入该药的剂量密切相关，但其中毒剂量并非是固定的[5]。摄药方式、年龄、饮酒史、营养状况、合并用药情况及肝脏疾史等诸多因素通过不同的机制，如降低肝细胞葡萄糖醛酸化及硫酸化能力、减少GSH储备量、增强细胞色素P450 CYP2E1酶活性等影响该药的敏感度[6]。摄入过量APAP引起肝损伤的时间约在服药后48～72 h[1]。本病例患者既往体健，发病后2 d内摄入对乙酰氨基酚缓解片7.8 g，入院常规检查肝功能未见异常，3 d后复查生化示急性肝损伤；同时患嗜血综合征(该病可导致肝损害)，二者共同作用导致患者急性肝衰竭而死亡。

APAP作为解热镇痛的非处方药，在临床中被广泛应用。但不良的用药方式(如本病例中患者短时间内大量服用)，及用药期间饮酒、合并使用其他肝毒性药物等原因导致该药引起的急性肝衰竭逐年增加；2012年美国急性肝衰竭研究组调查显示，APAP所致的急性肝衰竭占急性肝衰竭病因的46%。因此，临床医师及临床药师应加强患者安全用药的宣传教育，不得随意增加用药剂量、缩短用药间隔时间、同时使用多种含APAP成分药品及用药期间饮酒、服用其他肝毒性药物，肝肾功能不全者应慎用本药，以减少APAP所致急性肝衰竭的发病率。

1 Hodgman MJ,Garrard AR.A review of acetaminophen poisoning[J].Crit Care Clin,2012,28(4):499.

2 Forrest JA, Clements JA, Prescott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol[J].Clin Pharmacokinet,1982, 7(2):93-107.

3 郭胜蓝,李琳,徐江平.对乙酰氨基酚中毒及其处理[J].药物不良反应杂志,2004,6(1):36-39.

4 Laura PJ,Philip RM,Hinson JA.Acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Drug Metab Dispos,2003,31(12):1499-1506.

5 蔡中起.扑热息痛肝损害研究进展[J].国外医学:内科学分册,1998,25(8):347-350.

6 Bunchorntavakul C,Reddy KR.Acetaminophen-related Hepatotoxicity[J].Clin Liver Dis,2013,17(4):587.

《疑难病杂志》述评栏目征稿

本刊为中国科技核心期刊，由国家卫生和计划生育委员会主管、中国医师协会主办。为了进一步提高刊物学术水平，真正落实“攻克疑难病症，服务健康事业”的办刊宗旨，本刊开辟“述评”栏目，受到广大读者的好评。为了继续办好“述评”栏目，特向各专业的有关专家约稿。根据所从事学科领域中的热点、焦点、难点问题，对其发展现状、进展，进行高水平的分析和评论。采用评述结合、以评为主，述中有评、评中有述、由述而评、由评驭述的文体。稿件以3 500字左右为宜，突出重点，有一定的深度。稿件一经录用，稿酬从优，并尽快安排发表。

100044 北京大学人民医院急诊科

朱继红，E-mail:zhujihong64@sina.com

2014-10-21)