哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征诊疗研究进展

王文秀综述 邵玉霞审校



综 述

哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征诊疗研究进展

王文秀综述 邵玉霞审校

哮喘；慢性阻塞性肺疾病；重叠综合征；诊断；治疗

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.034

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)为一般人群中很常见的2种慢性疾病，表现为整个气道的慢性炎性反应。传统上认为哮喘和COPD是2种不同的疾病,各自有独立的特征，但两者均可表现为不同程度的气流受限、炎性反应和组织重构。支气管哮喘常起源于幼年,与过敏和嗜酸性粒细胞有关,气道特点呈可逆的气流阻塞。COPD则多是由吸烟引起,常在中年起病,气流受限是不完全可逆的。然而,在临床上，两者区别有时并不明确。大多有呼吸困难症状的患者经常诊断为哮喘、慢阻肺或慢阻肺、哮喘混合性疾病，很难准确鉴别2种疾病。所以许多临床经验丰富的医生建议提出一个亚型，即慢性阻塞性呼吸道病(chronicobstructiveairwaydisorders,COAD)，包括哮喘与慢阻肺重叠的表型，称哮喘—慢阻肺重叠综合征(asthma-COPDoverlapsyndrome,ACOS)[1]。2014年慢阻肺GOLD指南更新版[2]已经明确新增了这部分内容，但只提出了简短的概述。下面结合近年来国内外关于ACOS的最新研究进展，就其定义、流行病学、易感因素、诊断、及治疗等方面进行阐述。

1 定义

Gilbson和Slimpson曾定义ACOS为“变异性增加的症状”[3]。西班牙慢阻肺指导方针中也提出了哮喘—慢阻肺重叠综合征的定义，为不完全可逆的气流阻塞伴气流阻塞可逆性增加的症状[4]。2014年GLOD慢阻肺全球倡议中也仅给出了ACOS的描述性定义[2]，即包括哮喘和慢阻肺2种疾病特点，并非单纯的2种疾病特点叠加，需通过症状，辅助检查等逐级诊断哮喘、慢阻肺或ACOS。目前还没有指南明确地提出ACOS的标准定义。

2 ACOS研究的必要性

2014年GLOD慢性阻塞性肺疾病全球倡议已经提到了ACOS，说明的确存在这部分患者群体。因此，必须关注ACOS患者。例如让呼吸科门诊医生准确地诊断哮喘和慢阻肺是比较有难度的，特别是对于有吸烟史者，尽管吸烟是慢阻肺的典型病因，但也有较多哮喘患者吸烟。在临床试验治疗研究中常常排除有哮喘和慢阻肺重叠的患者。这意味着, 对于这部分ACOS患者临床试验治疗的研究数据缺失。又如,在研究哮喘患者吸入糖皮质激素的疗效时通常排除吸烟的哮喘患者，因为在有阻塞性肺病的吸烟者中很难区分慢阻肺和哮喘。然而,超过30%的哮喘患者吸烟[3], 吸烟对哮喘的影响还没有广泛的研究，而在许多哮喘临床研究中吸烟者和已戒烟者均已被排除。那么，在做对照试验时便排除了相当大比例的随机人口。因此，在评价吸烟和不吸烟的哮喘患者中糖皮质激素的疗效是不严谨的。所以，在研究药物与临床相关的疗效时,强调了ACOS药物评价的必要性。

3 流行病学

虽然吸烟是慢阻肺的典型病因，但Marsh等[5]研究结果发现，超过1/3确诊为慢阻肺的患者既往并无吸烟史，而在没有吸烟史的阻塞性肺疾病患者中哮喘患病率为55．5%。曾有人对哮喘患者长期随访21～33年发现有16%的患者可发展为不可逆性气流受限。所以ACOS的患病人群包括哮喘吸烟者、哮喘不吸烟者和长期哮喘者进展为慢阻肺的人群。ACOS约占慢阻肺患者的15%～20%[6]。Zeki等[7]提出慢阻肺50～59岁的患者中ACOS患病率约为23%,而70～79岁的患者中ACOS患病率可增加至52%，也有流行病学研究表明,随着年龄的增加，老年气道阻塞性疾病可能>50%患有ACOS[3]。ACOS已进入人们关注的视线。

4 易感因素

4.1 婴儿肺发育不全 众所周知，孕妇吸烟不利于胎儿肺生长，Wright等[8]提出孕妇吸烟会使胎儿气道流速降低15%～20%。Stern等[9]也研究了出生不久的婴儿肺功能，发现那时的气道功能不全就是成人肺功能受损的危险因素之一，表明成年人的气道功能可以大致评定其在胎儿期的肺发育和出生后头几个月的生活质量。

4.2 肺功能受损 任何导致肺功能加速受损的因素都有助于ACOS的形成。几个常见的加速肺功能受损的危险因素包括年龄、接触烟草烟雾，气道高反应、哮喘和COPD发作、下呼吸道感染等。反过来这些风险因素可能相互影响、相互加强[3]。DeMarco等[10]统计研究发现随着年龄的增加，在年龄组分别为20～44岁、45～64岁和65～84岁的人群中ACOS的患病率分别为1.6%、2.1%和4.5%，整体呈增加的趋势。此外，意大利大学的全科医生基于以往的实践研究发现年龄与哮喘的患病率呈负相关，而与单纯COPD患病率正相关。排查其他潜在的混杂因素后重叠综合征的患病率与老龄化相关，呈弱阳性[11]。Kauppi等[12]的研究显示75.5%的ACOS患者至少有10年以上的吸烟史。随着年龄和吸烟史的增加，重叠综合征越来越普遍。已有数据表明哮喘和COPD的急性加重均可导致肺功能加速受损，哮喘的重度发作与第一秒用力肺活量(FEV1)加速下降程度呈正相关，说明预防和缓解哮喘发作有利于肺功能维护。

4.3 其他 与单纯哮喘、COPD比较，Brbck等[13]发现女性对哮喘—COPD重叠综合征的易感性高于男性，然而单纯哮喘、COPD的流行与性别无关。另外，也有一些研究发现，在接受教育的人群中ACOS的患病率与COPD类似相比哮喘患病率较低[14]。

5 病理生理

哮喘、COPD和ACOS的病生理内容主要包括以气道炎性反应为中心的气道阻塞和气道高反应性。Bumbacea等[15]经胸高分辨率CT发现ACOS患者气管壁增厚，气道重塑增加。组织病理学研究发现它们的气道阻塞不仅发生于近端大气道(内径>2mm)，而且也影响远端小气道(内径<2mm)。Fu等[16]分组对照研究数据表明，47.6%～81%的ACOS患者伴有系统性炎性反应。ACOS组白介素-6(IL-6)水平较哮喘组升高，而较慢阻肺组无明显差异。多元逻辑回归模型发现IL-6与ACOS相关，排查其他混杂因素后发现IL-6水平与FEV1%预计值和心血管疾病相关。Simpson等[17]指出IL-6通过调节哮喘气道炎症从而与气道不完全阻塞相关。因此我们推测IL-6可能是ACOS气道损伤，气道阻塞的关键炎性细胞因子，日后可能成为ACOS治疗的新的靶点。

6 诊断标准

加利福尼亚大学呼吸系学术研究所(UCDMC)[7]通过观察大量哮喘和COPD患者提出了重叠综合征的2种临床表型：(1)哮喘伴部分可逆的气道阻塞，一氧化碳弥散量减少(DLco<80%预计值)，伴或不伴肺气肿；(2)慢阻肺合并肺气肿伴有可逆的或部分可逆的气流阻塞，伴或不伴过敏史或一氧化碳弥散量减少。

肺功能检查和支气管激发(舒张)试验是对伴有喘息、咳嗽等呼吸系统症状，尤其是哮喘和慢阻肺的患者进行诊断、鉴别和评价疗效的重要方法。随着研究的进展，一组专家达成了建立ACOS的诊断标准共识[18]。包括2条主要标准或2条主要标准加2条次要标准之一，(1)主要标准:①支气管舒张试验FEV1≥400ml且FEV1%≥ 15%；②痰嗜酸性粒细胞增多或既往明确诊断为哮喘。(2)次要标准: ①血清总IgE增加； ②个人史中至少有≥2次支气管舒张试验阳性(FEV1%≥12%且FEV1≥200ml)。由于嗜酸性粒细胞增多不能除外哮喘，而且慢阻肺患者也可有嗜酸性粒细胞增多，甚至部分慢阻肺患者经有效的支气管舒张试验FEV1%可大于15%[19]。因此，这些诊断标准没有很好的特异性和敏感性。

Louie等[20]也提出了一组相似的ACOS诊断标准即：主要标准有花粉等过敏史，总IgE升高，年龄在40岁以上，有超过10包年吸烟史，应用支气管扩张剂后FEV1%<80%预计值，并且FEV1/FVC<70%。次要标准：应用支气管舒张剂治疗后FEV1%≥15%，或FEV1%≥12%且FEV1≥200ml。

但实际上,目前还缺乏ACOS标准诊断流程,因为该病的准确诊断更需要医生结合临床实践。所以大量治疗ACOS患者的专家可以通过较长时间的随访来综合考虑患者各种临床情况从而对患者做出明确的诊断。

7 治疗

7.1 治疗目标 很多研究已经证实ACOS患者的住院率、病死率、医疗花费均较高，生活质量较差。所以ACOS患者应尽早给予合理的预防及治疗，以降低急性发作次数，缓解症状，对于肺功能的维护有重要意义。虽然不同疾病有特定的干预措施,但总体情况下，哮喘、慢阻肺以及重叠综合征的治疗目标是类似的,主要包括控制症状,优化健康状况，提高生活质量,预防急性加重，降低发病的频率和严重程度。

7.2 治疗原则ACOS的治疗原则类似于哮喘和慢阻肺的全面治疗，包括减轻气道炎性反应,气道阻塞和高反应性。成功戒烟是管理任何气道阻塞性疾病的一个重要组成部分。但是目前还缺少有效药物可以阻止哮喘或慢阻肺气道阻塞的进展[21]。无论是哮喘还是慢阻肺的维持治疗，长效支气管扩张剂早已取代了短效支气管扩张剂，对于所有有症状的哮喘或慢阻肺患者都应规律吸入长效支气管扩张剂。所以长效支气管扩张剂也是治疗ACOS的一线药物。

7.3 国外治疗现状 加拿大治疗指南特别提出[22]：“如果ACOS患者表现明显哮喘样症状，建议合理早期应用吸入糖皮质激素(ICS)”。Zeki等[7]根据治疗ACOS的临床经验，也提出首先应针对症状治疗。而对于伴有支气管痉挛的患者，可以合理选择支气管扩张剂和ICS。Leigh等[23]对于ACOS患者的治疗也有相似的意见，表明有必要早期应用吸入糖皮质激素(ICS)，同时联合吸入长效支气管舒张剂治疗。哮喘—慢阻肺重叠综合征较单纯哮喘和慢阻肺具有更严重的气道阻塞，更有限的支气管舒张。Miravitlles等[24]建议ACOS的治疗应依据病情严重程度分级决定药物治疗强度(见表1)。然而Lim等[25]对125例ACOS患者行对照研究发现吸入ICS治疗对于改善FEV1年下降率、降低急性加重发作和总病死率没有意义。但这也只是一个小样本研究，所以期待进一步多样本的、长期随访的临床实践证实。

注：FEV1.第1秒用力呼气容积；LABA.长效β2激动剂；LAMA.长效抗胆碱能药物；ICS.吸入型糖皮质激素

7.4 国内治疗现状 目前国内文献对ACOS的治疗关注较少。张弘等[26]提出对于初诊不能明确是哮喘、慢阻肺或ACOS的，且评估症状倾向哮喘的建议先初步按哮喘治疗策略治疗，随后进一步明确诊断，但对于ACOS的患者应给予ICS与长效β2-受体激动剂(LABA)联合治疗，不能其中任何一种单药治疗。而且越来越多的证据已表明长效抗胆碱能药物(LAMA)与LABA在控制哮喘症状时同样有效[27～29]。所以ICS与LABA联合治疗ACOS，可伴或不伴一种长效抗胆碱能剂(LAMA)。茶碱在治疗慢阻肺和哮喘时均可使用，有人曾指出茶碱可减低慢阻肺患者的激素抵抗，所以可能对ACOS的治疗有益，但缺乏长期临床研究证实，其治疗窗较窄，易引发中毒症状，应用时需监测血药浓度。其他辅助治疗如白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、甲基黄嘌呤或奥马珠单抗等对ACOS的治疗疗效及长期影响仍尚不明确。

7.5 重视合并症及原发病治疗 由于ACOS的发病率随着年龄有所增加，那么治疗可能会影响呼吸系统并且与年龄相关的原发病是很重要的[30]。例如对于有非过敏性或过敏性鼻炎，鼻黏膜干燥，或血管舒缩引发的鼻塞症状的患者，可应用鼻腔冲洗，鼻类固醇，或鼻抗胆碱药等药物治疗。此外，还需要重视合并症的治疗，如心脏衰竭或慢性误吸，特别是无明显临床症状的胃食管反流病等[31]。戒烟、吸氧、肺功能康复锻炼和注射疫苗都是合理的干预措施。目前，还没有随机临床试验数据帮助指导ACOS的治疗，仍有待结合临床实践来进一步规范化。

8 展望

综上所述，相比哮喘或慢阻肺，ACOS似乎是一个特定的表型，随着人口的老龄化，ACOS也得到越来越多临床医生的关注。由于ACOS的病因复杂，治疗难度增加，虽然没有指南明确提出标准的诊疗流程，但临床医生应评估患者具体情况，尽早给予合理的治疗方案和干预措施，减缓肺功能受损。充分认识哮喘—慢阻肺重叠综合征，能更全面系统地诊治哮喘、慢阻肺相关性疾病。其诊断和治疗仍期待更多临床研究证实。

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150086 哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸科

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2014-11-09)