CKD-EPI方程计算肾小球滤过率的误差分析与评估

赵 宇 陈 奎 张晓良

ZHAO Yu，CHEN Kui，ZHANG Xiaoliang

Medical School of Southeast University，Nanjing 210009，ChinaCorresponding author:ZHANG Xiaoliang(E-mail:tonyxlz@163.com)



CKD-EPI方程计算肾小球滤过率的误差分析与评估

赵 宇 陈 奎 张晓良

目的：比较美国慢性肾脏病流行病合作组(CKD-EPI)三种计算肾小球滤过率(GFR)方法(CKD-EPISCr、CKD-EPICysC与CKD-EPISCr/CysC)，估计其各自临床应用时的计算误差。 方法：收集78例CKD患者同一时间段的血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(CysC)和99mTc-DTPA 肾动态显像资料，用三种CKD-EPI方程估算GFR(eGFR)与99mTc-DTPA 肾动态显像检测的GFR参考值(rGFR)的误差ΔSCr，ΔCysC与ΔSCr/CysC，作P-P图、Pearson相关分析与Bland-Altman散点图进行数据预处理，采用t检验与χ2检验分别计算误差的总体期望、方差的置信区间，由3σ原理得到误差范围。 结果：正态性分析结果显示：误差服从正态分布。相关性与一致性分析显示：三种eGFR与rGFR显著相关(r=0.832、0.838、0.917)，ΔSCr、ΔCysC与ΔSCr/CysC分别有93.59%、96.15%、94.87%散点位于其各自的95%一致性界限内。t检验与χ2检验分析表明：ΔSCr，ΔCysC与ΔSCr/CysC期望的95%CI分别为(-5.62，1.22)、(3,18，10.50)、(-6.42，-1.59)，方差的95%的置信区间分别为(171.66，324.18)、(196.90，371.85)、(85.55，161.57)，由3σ原理得到ΔSCr∈(-59.63，55.23)，ΔCysC∈(-54.67，68.36)，ΔSCr/CysC∈(-44.55，36.54)。 结论：CKD-EPISCr/CysC方程较CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程计算误差范围小，更适于临床GFR的估计。

肾小球滤过率CKD-EPI方程 误差估计

我国慢性肾脏病(CKD)发病率逐年增加，最新的大样本流行病调查结果显示，我国成人中CKD的患病率为10.8%，由此推算我国CKD患者约有1.195亿人[1]。因此，早期发现肾功能不全、定期监测肾功能、评价肾功能进展速度具有重要意义。CKD的诊断、定义、分期、筛查、监测及预后判断均需要准确评估肾小球滤过率(GFR)，但GFR不能直接检测，一般通过测定某种滤过标志物的清除率或评估方程推算获得。目前，在临床检验过程中，通过单光子计算机断层扫描仪(SPECT)检测放射性同位素标记物99mTc-DTPA清除率的方法可准确测定GFR，但是其价格昂贵、操作复杂、有放射性，通常不被医务人员和患者接受。而用方程估算 GFR 方式简单易行，已在临床广泛应用[2]。

2012年，美国慢性肾脏病流行病合作工作组(CKD-EPI)在CKD-EPISCr方程与CKD-EPICysC方程基础上开发了基于血清肌酐(SCr)与胱抑素C(CysC)的CKD-EPISCr/CysC方程[3]，并被国际肾脏病学会改善肾脏病整体预后工作组(KDIGO)指南推荐为估算GRF的确认方程[4]。相关学者已证实CKD-EPISCr/CysC方程较CKD-EPISCr方程与CKD-EPICysC方程的计算结果更好[5-9]。但是，由于研究所纳入的人群、病因及测量方法等因素的不同，该方程计算结果误差也许会存在地区性差异[10-11]。CKD-EPISCr/CysC方程还未广泛应用于临床，其估算的GFR的误差对各地区差异的灵敏度尚不明确[12]，并且就某一地区的计算误差仍缺少具体的临床统计研究[13]。而误差的变化规律反映了公式区域性的差异，研究误差变化规律能够探究公式的准确性，并可推进其改良，减小系统误差与随机误差的影响。本文以单中心住院患者为研究对象，对三种方程的误差进行分析、比较与估计。

对象和方法

研究对象 选取2013年1月到2014年12月在东南大学附属中大医院肾内科住院的成年CKD患者78例，其中男47例(60.26%)，女31例(39.74%)，年龄18～83岁，平均(59.58±14.72)岁，其中原发性肾小球疾病17例(21.79%)，糖尿病肾病7例(8.97%)，高血压肾损害5例(6.41%)，慢性肾小管间质疾病4例(5.13%)，梗阻性肾病28例(35.90%)，囊肿性肾病5例(6.41%)，痛风性肾病7例(8.97%)，其他或病因不详5例(6.41%)。SCr浓度为136.85±130.90 μmol/L，CysC浓度为1.30±0.78 mg/L，99mTc-DTPA 肾动态显像检测所得GFR为61.74±26.63 ml/(min·1.73m2)。

CKD诊断参照美国肾脏基金会关于肾脏病/透析患者生存质量指南标准(NKF-K/DOQI)：临床有肾损害证据持续>3个月，或虽然没有肾损害证据，但>3个月GFR持续<60 ml/(min·1.73m2)。患者排除下列情况：急性肾功能下降者；血液透析、结肠透析或腹膜透析；合并水肿、胸腔积液、腹腔积液或严重心功能不全者；严重营养不良、肢体缺如或酮症酸中毒者；合并使用西咪替丁、甲氧苄胺嘧啶等影响SCr水平者；近期(3个月内)应用糖皮质激素者；甲状腺功能亢进或减退者；白血病或恶性肿瘤者。收集患者同一时间段临床诊断、CysC值、SCr值及99mTc-DTPA肾动态显像法所测GFR，同时采集患者年龄、性别、身高、体重等一般信息。

CKD-EPI方程 CKD-EPI方程计算GFR的三种方式均涉及到性别、年龄的区别，不同之处在于参数SCr与胱抑素C的使用。CKD-EPISCr方程仅使用血清肌酐作为输入[如公式(1)所示]，CKD-EPICysC方程仅使用胱抑素C作为输入[如公式(2)所示]，CKD-EPISCr/CysC方程则同时使用两者作为输入[如公式(3)所示]。从方程形式知， CKD-EPISCr/CysC含有更多的输入信息量，使该方程具备更高的精度，但在美国CKD-EPI开发此方程时并未考虑其他人种、区域及医疗设施条件等差异，可能引起由于输入的信息量的增多而引入更大的误差[14]，因此选取本地区医院本土患者样本进行分析其计算误差大小具有很大的必要性与临床意义。

SCr、CysC测量 本文采集的患者数据使用DXC800全自动生化分析仪，用碱性苦味酸速率法测定其SCr值。试剂盒购自美国BECKMAN COULTER公司，正常参考范围为53～132 μmol/L。

采用美国BECKMAN自动生化分析仪(DXC800)，免疫比浊法(液相免疫胶体金技术)测量清晨空腹静脉CysC浓度，正常参考值0.55～1.05 mg/L。

GFR：肾小球率过滤[ml/(min·1.73m2)]；SCr：血清肌酐浓度(μmol/L)；CysC：胱抑素C(mg/L)；age：患者年龄(岁)。

99mTc-DTPA 肾动态显像检测GFR 患者检查当日进干食，检查前饮水300～500 ml并排空膀胱。经肘静脉“弹丸”式注射99mTc-DTPA显像剂后，即刻用单光子发射型电子计算机断层扫描仪(西门子公司，E.CAM型)进行双时相肾动态显像。仪器自带软件分析(Gates法)可得出体表面积标准化的 GFR。

统计学处理 在SPSS 19.0中分别对CKD-EPI的GFR的估算值eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC与99mTc-DTPA肾动态显像检测的肾小球滤过率参考值rGFR间的误差ΔSCr，ΔCysC，ΔSCr/CysC进行正态性分析，对eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC与rGFR进行Pearson相关性分析；在Excel中绘制 Bland-Altman散点图来比较其一致性；最后用SPSS对样本均数与总体均数进行t检验与χ2检验，并估计ΔSCr，ΔCysC与ΔSCr/CysC的大小范围。

结 果

为验证本文采集的数据分布，计算CKD-EPI的GFR的三种估算值eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC与99mTc-DTPA肾动态显像检测的肾小球滤过率参考值rGFR间的误差ΔSCr，ΔCysC，ΔSCr/CysC，然后在SPSS中进行统计学分析，分别得到三种计算方式的 点且斜率为1的直线上，表明实际观察的累计频率与期望累计频率基本相等，说明ΔSCr、ΔCysC、ΔSCr/CysC服从正态分布，其中ΔSCr/CysC的正态性最显著[15](图1)。

图1 误差的P-P分析

图2 eGFR与rGFR差值的Bland-Altman散点图

上述结果表明，CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程与CKD-EPISCr/CysC方程计算GFR的误差服从正态分布，与参考值rGFR具有显著的相关性，并且有较好的一致性，因此可以使用此样本对误差总体进行无偏估计，得到总体期望与方差的置信区间。本文使用SPSS对样本均数与总体均数进行t检验，结果如表1所示，ΔSCr，ΔCysC与ΔSCr/CysC的95%CI分别为-5.62～-1.22、3.18～10.51与-6.416 8～-1.589 2。

表1 CKD-EPI方程总体误差期望的95%置信区间检验结果

t检验参数：t=-3.302; df=77; Sig(双侧)=0.001

表2 CKD-EPI方程总体误差方差的95%CI检验结果

讨 论

78例成年CKD患者的SCr、CysC与99mTc-DTPA肾动态显像法测得的GFR等指标为来自2013年～2014年东南大学附属中大医院住院的CKD患者的病历资料。在检验正态分布的P-P图中，观测的累计概率与期望的累积概率有相等趋势，表明采集得到的误差ΔSCr、ΔCysC与ΔSCr/CysC服从正态分布。Pearson相关分析结果表明eGFRSCr/CysC与rGFR的相关度最大，eGFRSCr次之，eGFRCysC最小。Bland-Altman散点图表明ΔSCr、ΔCysC与ΔSCr/CysC的样本数据分别有93.59%、96.15%、94.87%的散点位于各自的95%一致性界限以内，说明CKD-EPI方程在南京地区适用性良好，所得数据具备有效性。此外，图3所示的一致性界限范围分别为59.45、63.67、41.97，显然ΔSCr/CysC的一致性范围界限最小，ΔSCr次之，ΔCysC最大，但随着评定均值(eGFR+rGFR)/2的增大，三种误差的方差均有类似的放大趋势，考虑可能存在影响误差估计的其他不确定因素引入的系统误差。

误差Δ中不仅包括CKD-EPI方程计算结果与真实值的偏差，还包括患者在检测各项指标(SCr、CysC与rGFR)时引入的随机误差，因此本文结果具备较高的参考价值。本文使用SPSS对ΔSCr、ΔCysC与ΔSCr/CysC进行t检验，得到期望的95%置信区间(表1)。对ΔSCr、ΔCysC与ΔSCr/CysC的χ2检验显示，标准差的95%置信区间分别为(13.10，18.00)、(14.03，19.28)与(9.25，12.71)，显示ΔSCr/CysC波动最小。由3σ原理可知：

(1)当ΔSCr～N(-5.62，324.18)，ΔSCr取得最小值为-59.63；当ΔSCr～N(1.22，324.18)，ΔSCr取得最大值为55.23。

(2)当ΔCysC～N(3.18，371.85)，ΔCysC取得最小值为-54.67，；当ΔCysC～N(10.50，371.85)，ΔCysC取得最大值为68.36。

(3)当ΔSCr/CysC～N(-6.42，161.57)，ΔSCr/CysC取得最小值为-44.55；当ΔSCr/CysC～N(-1.59，161.57)，ΔSCr/CysC取得最大值为36.54(表3)。

由此得到ΔSCr∈(-59.63，55.23)，ΔCysC∈(-54.67，68.36)，ΔSCr/CysC∈(-44.55，36.54)。显然CKD-EPISCr/CysC的计算误差相对最小，CKD-EPISCr方程与CKD-EPICysC方程误差较大。

表3 CKD-EPI方程总体误差范围

KDIGO指南提供的CKD-EPI方程的适用性直观表现在其误差规律上，本文最终结果显示ΔSCr/CysC明显存在于一个相对较小区间内，而ΔSCr与ΔCysC存在的区间较大，且ΔSCr/CysC存在于ΔSCr与ΔCysC的估计区间内，ΔSCr与ΔCysC存在的区间存在非空交集，这表明在本研究的人群中，CKD-EPISCr/CysC方程具有较小的误差范围，其误差波动小于其他两方程，对总体的适用性较强。

综上所述， CKD-EPISCr/CysC方程较CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程可能更适于临床GFR的估计。本文对CKD-EPI方程的初步研究得到三种方程误差的范围均包含零点，说明三种CKD-EPI方程估算南京地区GFR总体误差期望依大概率存在于零点附近，则三种方程的误差可以通过大数据统计与拟合得到方程的误差补偿，降低在某区域使用CKD-EPI方程的系统误差与随机误差，这为进一步改良CKD-EPI的地区适用性提供了依据。

1 Zhang L，Wang F，Wang L，et al.Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross- sectional survey.Lancet,2012,379(9818):815-822.

2 Coresh J，Turin TC，Matsushita K，et al.Deline in Estimated Glomerular Filtration Rate and Subsequent Risk of End-Stage Renal Disease and Mortality.JAMA,2014,311(24):2518-2531.

3 Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystain C.N Engl J Med，2012,367(1):20-29.

4 Andrassy KM.Comments on KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.Kidney Int，2013,84(3):622-623.

5 Ma YC，Zuo L，Chen JH，et al.Improved GFR estimation by combined creatinine and cystatin C measurements.Kidney Int,2007,72 (12):1535-1542.

6 Levey AS,Becker C,Inker LA.Glomerular filtration rate and albuminuria for detection and staging of acute and chronic kidney disease in adults:systematic review.JAMA,2015,313(8):837-846.

7 Liu X，Gan X，Chen J，et al.A New Modified CKD-EPI Equation for Chinese Patients with Type 2 Diabetes.PLoS One，2014,9(10):e109743.

8 安玉，刘志红.肾小球滤过率估算公式的发展改进及应用.肾脏病与透析肾移植杂志,2014，23(5):462-466.

9 Stevens LA，Schmid CH，Greene T，et al.Comparative Performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Equations for Estimating GFR Levels Above 60 mL/min·1.73 m2.Am J Kidney Dis,2010,56(3):486-495.

10 倪顾鸿，陈海冰.肾小球滤过率评估公式的比较.肾脏病与透析肾移植杂志,2012,21(2):159-163.

11 Peralta CA，Katz R，Sarnak MJ，et al.Cystatin C identifies chronic kidney disease patients at higher risk for complications.J Am Soc Nephrol，2011，22 (1):147-155.

12 Shlipak MG，Matsushita K，rnlöv J，et al.Cystain C versus creatinine in determining risk based on kidney function.N Engl J Med,2013,369(10):932-943.

13 Huang Q，Sun X，Chen Y，et al.A study of the applicability of GFR evaluation equations for an elderly Chinese population.J Nutr Health Aging，2015,19(6):693-701.

14 Akbari A，Clase CM，Acott P，et al.Canadian society of nephrology commentary on the kdigo clinical practice guideline for ckd evaluation and management.Am J Kidney Dis,2015,65(2):177-205.

15 陈启光，陈炳为.医学统计学(第3版).南京:东南大学出版社,2013,62-64

16 陈卉.Bland-Altman分析在临床测量方法一致性评价中的应用.中国卫生统计,2007,24(3):308-315.

(本文编辑 心 平)

Error analysis and evaluation in the calculation of GFR by CKD-EPI equation

Objective：To compare the three equations of CKD-EPISCr, CKD-EPICysCand CKD-EPISCr/CysCand evaluate the error of each equation in the clinical practice. Methodology：Seventy eight patients with CKD were enrolled into this study. The data of serum Cystatin C, creatinine and rGFR coming from99mTc-DTPA renal dynamic imaging were collected. Three eGFR (eGFRSCr, eGFRCysCand eGFRSCr/CysC) were calculated by the equation of CKD-EPISCr、CKD-EPICysCand CKD-EPISCr/CysCrespectively. Errors (ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysC) were compared with rGFR. Proportion-proportion plot, Pearson correlation analysis, Bland-Altman scatter diagram, Student’s t test and Chi-square test were performed for statistical analysis. Results：The data of ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysCwere shown by Gaussian distribution. Pearson correlation analysis and Bland-Altman scatter diagram suggested that the three eGFRs were correlated with rGFR significantly with the correlation coefficients of 0.832, 0.838 and 0.917 respectively. The percentage of points of ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysClocated in each 95% conformity boundary was 93.59%, 96.15% and 94.87% respectively. Student’s t test and chi-square test suggested that three 95% confidence intervals of the errors’ expectations were (-5.62, 1.22), (3,18, 10.50)and (-6.42, -1.59), and three 95% confidence intervals of the errors’ variances were (171.66, 324.18), (196.90, 371.85) and (85.55, 161.57). Further analysis by the 3σprinciple showed that ΔSCr∈(-59.63, 55.23), ΔCysC∈(-54.67, 68.36) and ΔSCr/CysC∈(-44.55, 36.54) when each expectation and variance were critical values. Conclusion：Error range of CKD-EPISCr/CysCequation is minimum among the three CKD-EPI equations. CKD-EPISCr/CysCequation tends to be better than the CKD-EPICysCequation and the CKD-EPISCrequation in calculating GFR in the clinical practice.

glomerular filtration rate CKD-EPI equation error estimate

国家自然科学基金(81370826)；江苏省十二五医学重点人才项目(RC2011124)；江苏省临床医学研究中心项目(BL2014080)；中央高校基本科研业务费专项基金(KYLX15_180)

东南大学医学院(南京,210009)

张晓良(E-mail:tonyxlz@163.com)

ZHAOYu，CHENKui，ZHANGXiaoliang

MedicalSchoolofSoutheastUniversity，Nanjing210009，ChinaCorrespondingauthor:ZHANGXiaoliang(E-mail:tonyxlz@163.com)

2015-07-22

ⓒ 2015年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有