培美曲塞联合顺铂治疗初治失败的非小细胞肺癌的临床应用研究

霍晨瑜

【摘 要】 目的 探讨培美曲塞联合顺铂方案治疗初治失败的非小细胞肺癌近期疗效及其不良反应。方法 培美曲塞500mg/m2，第1天静脉滴注，第二天顺铂50mg/m2静脉滴注。每3-4周为1个周期。结果 治疗组30例晚期肺癌患者，有效率达到71%（PR+CR）。主要不良反应为口腔炎、白细胞和血小板减少及轻度周围神经毒性，无化疗相关死亡。结论 培美曲塞联合顺铂治疗初治失败的非小细胞肺癌有较好的疗效和安全性。

【关键词】 培美曲塞；顺铂；初治失败的非小细胞肺癌；临床应用研究；不良反应

【中图分类号】 R979.1 【文献标识码】 A

原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位，笔者所在地区煤矿矿工接触煤尘机会较其他职业多，属于高危职业接触史（如接触石棉），有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年以及肺癌家族史等，年龄在45岁以上者，均属肺癌的高危人群。肺癌的治疗以外科手术切除为首选。原发癌肿局限在支气管肺内，尚未发生远处转移和淋巴结转移时，手术后5年生存率可达50%以上。但多数病人在第一次来外科就诊时病变已属晚期，多数病人已失去根治性切除之机会，术后复发转移及晚期（ⅢB-Ⅳ期）不能手术切除的肺癌患者，目前大多学者认为采取全身化疗为主的综合治疗。现在培美曲塞在治疗非小细胞肺癌药物选择上为二线药物的首选，如果肺癌病人在发现时即为合并远处转移的患者，则可以为一线治疗的首选方案。培美曲塞联合顺铂治疗初治失败的非小细胞肺癌，有效率达到71%（PR+CR），而且对放疗有极强的增敏作用，对转移病灶尤其骨转移灶有增加疗效的作用。自2010年6月至2012年12月，选择我院收治初治失败的非小细胞肺癌患者共60例， 观察培美曲塞联合顺铂和紫杉醇联合顺铂治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 全组60例患者，均为2010年6月至2012年12月本院住院患者，经病理组织学或细胞学检查确诊为非小细胞肺癌，均为临床初治失败。随机分为2组，其中男性48人，女性12人，年龄平均60.3岁，病理类型鳞癌28例，中分化腺癌21例，低分化腺癌9例，大细胞癌2例；分期ⅢB-IV期，均采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准（IASLC 2009）随机分为2组，分期、年龄、性别、转移部位无统计学差异；转移部位有肺内、纵膈、颈部淋巴结、胸膜、肝脏、骨等；化疗前查的血常规、肝、肾功能、心电图均正常，无化疗禁忌症，预计生存3月以上，Karnofsky评分≥70分。

1.2 治疗方法 治疗组30例，培美曲塞500mg/m2，第1天静脉滴注，第二天顺铂50mg/m2静脉滴注。每3-4周为1个周期；对照组30例，单药紫杉醇135mg/m2，第1天静脉滴注，第二天顺铂50mg/m2静脉滴注。3-4周为1个疗程。每例患者至少完成2周期化疗，每21天重复。完成2-3周期化疗者14例，完成4周期化疗者46例。完成2周期评价疗效，有效或稳定者继续用原方案，无效则改用其它方案。为减轻化疗毒副反应，每天化疗前30分常规使用盐酸格拉司琼3mg静脉滴注，使用还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）2.4g静脉滴注，使用培美曲塞的前一天、当天和后一天，口服地塞米松（4mg/次，每天两次），开始治疗前5天至在治疗结束后的21天之内口服叶酸400μg，用药当天肌肉注射维生素B12 1000μg一次。紫杉醇使用前12小时开始使用地塞米松处理。若病例出现骨髓抑制（白细胞）下降至2.0×109/L以下，应用G-CSF（吉粒芬）150ug/d，皮下注射5-7天。

1.3 疗效 毒性反应评价标准 所有病例均具有可评价疗效的客观指标，疗效评定采用WHO疗效评定标准。分完全缓解（CR）、部分 缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）=CR+PR。毒性反应按WHO毒性反应评定标准分为0-Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗组和对照组有效率（RR）分别为45.2%、43.3%，肿瘤控制率（TGCR）分别为71.0%、66.7%。两组不良反应均可耐受，前面的方案毒副反应较后者轻，出现的也少。治疗组耐受性及生存质量均高于对照组（P<0.05）。

2.2 毒性反应 培美曲塞联合顺铂方案毒副反应较轻（未出现因化疗毒性而死亡的病例），所有毒性经临床对症处理后好转，并不影响再次化疗。评价表1。

3 讨论

肺癌的治疗以外科手术切除为首选。原发癌肿局限在支气管肺内，尚未发生远处转移和淋巴结转移时，手术后5年生存率可达50%以上。但多数病人在第一次来外科就诊时病变已属晚期，多数病人已失去根治性切除之机会，术后复发转移及晚期（ⅢB-Ⅳ期）不能手术切除的肺癌患者，目前大多学者认为采取全身化疗为主的综合治疗。当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，由于肿瘤本身以及不同病人之间异质性的存在，同一部位的肿瘤对“标准化疗”的敏感性和毒副作用差异很大。寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提高患者的生活质量。培美曲塞培美曲塞是一種结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，为多靶点抗代谢的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。本观察统计主要的不良反应是血小板减少（26.7%）、白细胞减少（23.3%）、神经毒性（13.3%）、口腔炎（10.0%）、腹泻（8.3%），不良反应经对症处理均缓解，未影响后继化疗的剂量强度，耐受性好，生活质量不下降。

培美曲塞作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位。培美曲塞联合顺铂方案是治疗晚期肺癌有效方案，值得临床进一步推广应用。

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