临床常用铜离子螯合剂药代动力学和不良反应研究进展

田驰，黄夏梦综述，王霆审校

作者单位：410013长沙市中南大学药学院（田驰，黄夏梦）；广州威尔曼新药研发有限公司（王霆）

临床常用铜离子螯合剂药代动力学和不良反应研究进展

田驰，黄夏梦综述，王霆审校

作者单位：410013长沙市中南大学药学院（田驰，黄夏梦）；广州威尔曼新药研发有限公司（王霆）

第一作者：田驰，男，25岁，硕士研究生。主要从事药理学研究。E-mail：tianchi789@163.com

【摘要】铜离子螯合剂能与铜离子发生螯合作用进而清除人体内过多的铜，临床常用于治疗威尔逊疾病。目前，国内对该类药物药代动力学的相关报道较少，且铜离子螯合剂在治疗过程中常出现不同类型、程度不一的不良反应。本文主要介绍这类药物的药代动力学和不良反应研究资料，为临床合理用药提供参考。

【关键词】威尔逊疾病；铜螯合剂；药代动力学；不良反应

威尔逊疾病（Wilson's disease，WD）又称肝豆状核变性，是一种由常染色体上ATP7B基因突变产生的隐性遗传疾病，可导致铜蓝蛋白合成受阻及胆道排铜障碍，引发铜代谢异常[1]。过多铜沉积于脑、肝、眼角膜等组织器官中，临床主要表现为角膜Kayser-Fleischer环、骨关节、肝脏等脏器损害[2]。该疾病从青少年时期开始发病，以肝脏损伤为主，成年患者主要表现为锥体外系症状。目前临床上常采用口服铜离子螯合剂等驱铜措施治疗WD，常见药物有青霉胺（penicillamine，PCA）、曲恩汀（trientine，TETA）和二巯丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA）、二巯基丙磺钠（sodium dimercaptopropane sulfonate，DMPS）与四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate，TM）等。

1　PCA

PCA是青霉素的水解产物，含巯基氨基酸，对铜离子有较强的络合作用。PCA能诱导肝脏中金属巯蛋白合成，后者与铜离子形成无毒化合物，促进尿铜排泄。

1.1 PCA的人体药代动力学特征在人体试验中，口服PCA在胃肠道吸收迅速，生物利用度为40%~70%且不依赖于剂量大小，个体差异大[3]。达峰时间（Tmax）在服药后1~3h出现，在体内药物浓度达到峰值时，红细胞中游离PCA浓度低于药物血浆浓度。另外，食物、防酸剂和铁补充剂均可使PCA生物利用度下降[4]。PCA进入血液循环后，血浆蛋白结合率为80%，游离药物较少[5]。PCA在人体内可与多种蛋白紧密结合，使药物排出速率变缓。静脉给药后PCA在人体内表观分布容积（Vd）为57~931mL·kg-1，个体差异较大[6]。PCA主要经肾脏排泄，1.16%~24.5%的PCA以游离形式通过尿液排出，也有部分原药以二硫化物形式排出体外[6]。单剂量给药，半衰期（t1/2）为1.6~3.2h，完全排泄出体外需4~6d[7]，可能是PCA在血液和各组织中与各种蛋白能紧密结合所致。

餐后立即服用PCA，生物利用度大幅下降，仅为37.3% ~44.4%[9]。建议最佳给药时间为饭前1h或饭后2h，这是因为PCA可被食物中蛋白质氧化为二硫化物[10]，另食物所含的金属离子也能与PCA发生络合使得其吸收受限。

1.2 PCA药动参数的测定方法生物样品中PCA的测定方法主要有高效液相色谱（High performance liquid chromatography，HPLC）柱前或柱后烟酸衍生化荧光检测法[11，12]、HPLC柱后化学发光检测法[13]等，但这些方法都存在样品处理繁琐，操作麻烦，不适宜大样本分析等缺点。汪电雷[8]采用HPLC柱前二硫代二硝基苯甲酸试剂衍生化检测法，流动相为甲醇、醋酸钠缓冲盐，检测波长320nm。比较国外几种方法，总体上灵敏度稍有下降，但操作简单，分析时间短，且响应信号与浓度具有良好线性关系，适合大样本分析。1.3 PCA的不良反应长期接受PCA治疗的WD患者不良反应发生率约70%，多数为头痛、乏力、胃肠道反应和白细胞减少[14]。另外Medici报道[15]，约30%的脑型WD患者治疗初期因服用PCA产生严重不良反应如神经症状不可逆性恶化不得不停药。这种服药后的恶化现象可能是由于PCA将肝脏中大量铜离子转移至血液，铜离子随血液到达大脑所致。

2　TETA

FDA于1982年批准TETA用于不能耐受PCA的WD患者，PCA治疗后复发或因严重不良反应不适合PCA继续治疗的患者[16]。TETA作用机制与PCA相似且能与铁络合，二者应避免同时服用，若需补充体内铁离子，二者应间隔1~2h。

2.1 TETA的人体药代动力学特征TETA口服后在胃肠道吸收较慢，Tmax为0.8~4h，8~30%吸收进入体内。早期研究发现WD患者口服600mgTETA后，达峰浓度（Cmax）值为0.4~20mg·L-1这一数值波动范围较大可能是因个体差异也可能是WD患者肝脏损伤导致的[17，18]。而健康志愿者服用等剂量的TETA后Cmax值为0.8±0.33mg·L-1，并未出现大范围的波动。由于WD患者体内TETA的Cmax水平较健康人水平偏高且波动范围大，临床应通过监测尿铜量观察疗效和及时调整用量，避免疗效不足和过度治疗引起患者肝脏铁超载[19]。

TETA在体内各组织具体分布情况文献较少，Cho et al[20]称TETA在中央室和周边室的分布体积分别为393L和292L，心、肝、肾中浓度最高。说明TETA在人体内分布广泛，某些器官中很可能会出现药物蓄积性中毒。

TETA主要代谢方式为乙酰化，以原形药和两种乙酰化产物N1-乙酰基三胺（N1-acetyltriethylenetetramine，MAT）与N1，N10-二乙酰基三亚乙基四胺（N1，N10-diacetyltriethylenetetramine，DAT）经尿液排出体外[21，22]，由于能与多种金属离子络合，TETA的排泄可造成尿液中铜、铁、锌浓度和WD患者粪便中铜含量升高[21，23]。

健康志愿者和WD患者空腹服用TETA后，t1/2为1.3~4h，血浆中药物消除速率较快[24]。200mg·d-1和600mg·d-1每日分两次给药，t1/2增加至5h；剂量上升至1200mg·d-1和3600mg· d-1时t1/2高达10~14h[20]。相同剂量每日分2~3次给药比单次给药耐受性更好，更安全，且符合药物在体内的半衰期。由于TETA在国内未上市，暂未得知其在中国人和美国人间的药动学差异。

Lu报道[22]健康人尿铜量大部分取决于血浆中TETA的浓度，而糖尿病患者尿铜量则取决于TETA和MAT的总量，且糖尿病患者由于体内新陈代谢速率较健康者大，尿液中TETA原药明显低于正常水平。这可能是由于糖尿病患者肝脏中CYP2E1酶活性较正常水平高，代谢较快所致[25]。

镜头动作是微视频创作中的一种重要剪辑因素。它指因摄像机位置有目的的移动而带来和构成的镜头的运动变化。它是视频特有的艺术元素，剪辑时要尽可能的充分发挥其独特的功用[1]。专业拍摄中运动性镜头有推、拉、摇、移、跟等多种方式，各有特色和艺术感染力。比如推镜头，指对象位置不动，镜头与画面逐渐靠近，画面外框逐渐缩小，画面内的景物逐渐放大，使观众的视线从整体看到某一布局，引导观众更深刻地感受角色的内心活动，加强情绪气氛的烘托。再比如移镜头，指摄像机横向移动拍摄，可以把行动着的人物和景物交织在一起，形成一种富有流动感的拍摄方式，产生强烈的动感和节奏。

2.2 TETA药动参数的测定方法TETA极性较强，在紫外检测器波长范围内吸收较弱，常规HPLC法较难测定水溶液中TETA的含量。Cho et al[20]用4-（1-芘基）丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯使TETA衍生化，衍生后产物经C18柱等度洗脱25分钟后，在激发波长为345nm，检测波长为480nm的荧光检测器中进行检测。但荧光法也有一定局限，比如分析物是否被完全标记、主峰是否可能来源于TETA外的其他未知物质等。近年来也有采用液相色谱-质谱联用技术用于TETA的检测，且能检测出水溶液中TETA及其两种代谢物[26]。

2.3 TETA的不良反应TETA副作用较PCA少，排铜效率是否高于PCA，目前仍存争议。TETA在WD初始治疗时较易产生不良反应，常见有贫血[27]、嘴唇麻木[28]、皮肤过敏[29]。短期大剂量服用可导致血浆可逆性铁粒幼细胞性贫血[30]、肝脏毒性[31]；长期服用，可出现肺出血-肾炎综合征和系统性红斑狼疮[32]。

3　DMSA和DMPS

除以上PCA、TETA二种已经批准为治疗WD药物外，现在临床上也日益重视用DMSA与DMPS治疗该病。DMSA与DMPS均为高水溶性、低毒广谱重金属解毒剂，这两种药物较PCA疗效更好，不良反应较少。

3.1 DMSA和DMPS的药代动力学特征DMSA是一种带巯基的金属螯合剂，小剂量口服给药，有效且低毒。DMSA具有脂溶性，能透过血脑屏障，改善WD神经症状，较PCA更适合WD初期治疗。刘世军等[33]以单溴二胺使DMSA衍生化，用高效液相色谱荧光法分离检测，具有用量少、灵敏度高、重现性好等特点。在健康志愿者中[34]，单次口服500mgDMSA后，t1/2为7.94±2.16h，Cmax为3.77±1.29mg·L-1，血药浓度-世间曲线下面积（AUC）为27.64±8.64mg·L-1·h，DMSA在体内吸收存在较大的个体差异，目前尚不清楚是否和剂量相关，在大剂量动物试验中[35]，20只昆明小鼠每天分4次口服给予160mgDMSA，发现血尿素氮和血丙氨酸氨基转移酶升高，而肝肾中丙氨酸氨基转移酶变化较小。暗示了大剂量DMSA可能对肝脏肾脏有急性毒性。鉴此，临床大剂量用药时，应监测肝肾功能，小剂量多次给药。

DMPS分子中的巯基能与金属离子络合使含巯基的细胞酶系统免受破坏。周香雪等[36]对脑型、肝型WD患者进行神经症状评价，发现DMPS对肝型WD疗效不佳，但可改善脑型WD的神经症状。这可能是由于DMPS在治疗过程中并未使得血液中游离铜增加，从而经血液到大脑神经系统的铜水平未显著跃升，且DMPS排铜效果优于PCA，不良反应发生率低，有替代PCA治疗脑型WD的可能性。

3.2 DMSA和DMPS的不良反应任明山等[37]采用DMSA、DMPS和PCA治疗WD的研究发现DMSA组总有效率为75%，DMPS组总有效率为78%，而PCA组仅为58%；经过24h治疗后尿液排铜量DMPS组增加最明显，DMSA次之，PCA增加幅度最少。DMPS与DMSA不良反应发生率低，多为食欲减退、鼻腔牙龈少量出血或球结膜充血等轻微不良反应，固定性药疹、溶血较少发生[38]。而PCA不良反应发生率较高且多为发热、皮疹、多形性红斑等全身反应或肝肾损害等重度不良反应。DMPS与DMSA较PCA更适合治疗WD，尤其是使用PCA治疗出现严重不良反应者或对PCA不耐受者可以考虑优先选择DMPS、DMSA或TETA。DMPS和DMSA在络合铜时，也与体内锌、铁、钙等发生络合，治疗时可适当补充锌剂。

4　TM

TM是一种治疗铜代谢紊乱的口服药物，起效快、特异性强、毒性低。驱铜机制根据药物作用部位大致分为两种：TM随食物一起服用，在肠道中和食物蛋白、食物铜形成稳定三重复合物，抑制铜吸收；如在两餐间服用，TM将进入血浆与血铜和白蛋白结合成一种无毒性的三重复合物，使铜不能被细胞吸收，没有生物活性，缓慢通过胆汁和尿液排出。小剂量TM可置换金属硫铁蛋白上的铜，通常在服药一至二周后，体内多种器官沉积铜大幅下降[39]。该药物国外已经完成III期临床试验，但一直没有获得批准上市。

4.1TM的药代动力学特征铜负荷可导致大鼠肝脏、脑中铜过度蓄积而出现损伤，主要是因为其组织中JNK、P38、ERK等信号通路被激活，TM能降低大鼠体内铜离子含量改善肝功能，且未发生肝肾功能不良反应。由于铜是血管形成与分化的重要诱导剂，铜能促进动脉损伤引起再狭窄，TM的螯合作用还具有抗炎、抗血管形成和抗纤维化作用。

目前对TM药动学报道文献较少，现有相关药动学文献主要来自于TM治疗转移性癌症的研究成果。通过小鼠模型证明，TM能有效抑制MCA205纤维肉瘤的生长且可保持体内铜处于较低水平削弱转移性实体瘤中血管的形成[40]。Brewer[41]在18名患乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等癌症肿瘤病人身上进行了三个不同口服剂量（90，105，120mg·d-1）的Ⅰ期临床试验，120mg·d-1剂量能降低血浆中铜蓝蛋白低于基础值20%且红细胞比容不低于正常值80%的水平，毒性相对于其他两个剂量未有增加。

4.2 TM的不良反应值得注意的是，TM在降低血铜时血浆铜蓝蛋白水平并未和PCA与TETA治疗WD时一样得到提高，反而是维持在由TM诱导的血浆铜蓝蛋白降低至约基础值20%，并且对人体影响不大，可长期耐受。TM过量使用导致的白细胞减少或轻微贫血可在降低服药剂量或停药后可恢复。当由TM诱导的血浆铜蓝蛋白低于基础值20%时，会出现轻微的贫血症，部分患者出现白细胞减少症。长时间使用可以导致转氨酶上升，随着TM剂量的增大，可发生骨髓抑制或转氨酶升高等不良反应。

5　小结与展望

目前国外对药物治疗WD报道主要集中于TETA与TM。TETA为不能耐受PCA的WD患者治疗药物，餐前或餐后1~2h服用，以避免食物中蛋白和金属离子对药物的吸收造成影响。同时由于人体内N-乙酰转移酶的多态性对TETA代谢影响较大[42]，因此应监测TETA在体内药动学参数，并根据疗效及时调整剂量。TM在用餐时和两餐间都能服用，因不需诱导肝脏中金属巯蛋白生成，TM能很快与铜形成复合物并通过胆汁和血液逐渐排出体外，不会出现停药反应。在WD治疗前期可改善PCA造成的神经系统不可逆性恶化症状，适合治疗初期使用，但过量钼自身具有毒性，且可能会蓄积于内脏器官及骨髓内，不适合长期使用。

由于国内仅有PCA批准用于WD治疗，因此对WD研究大多为药物用法用量和尝试各种先进的治疗方法。临床上则较单一的使用PCA作为主力治疗药，且由于WD需终身治疗，常给患者带来较多较重的不良反应，甚至可能出现治疗后病情恶化。鉴此，使用PCA时除用法用量外，还应结合药动学参数与病人肝肾功能具体情况综合考虑。需大剂量给药者，应监测其血药浓度与尿铜量，避免药物蓄积和减少不良反应发生。临床使用上也推荐通过小剂量PCA口服给药（5~10mg·kg-1·d-1、11~16 mg·kg-1·d-1）并同时服用硫酸锌以获得较好的治疗效果，且利于连续治疗[43]。对于不耐受PCA 的WD患者，DMSA与DMPS疗效好、不良反应发生率低，可作为替代治疗，DMPS进入体内4h后代谢完全，临床应小剂量多次静推给药，保持有效血药浓度，利于症状的改善。未来如TETA和TM能进入中国，或许可解决国内不耐受PCA的WD患者可选药物较少，和长期单一使用PCA不良反应较多的问题。

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（收稿：2014-10-09）

（本文编辑：张骏飞）

Pharmacokinetics and adverse reactions of copper ion chelating agents

Tian Chi，Huang Xiameng，Wang Ting.School of

Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha410013，Hunan Province，China

【Abstract】Copper chelators，such as penicillamine，trientine and dimercaptosuccinic acid，ets，has been commonly used in treatment of patients with Wilson's disease（WD）. We summarized some different types of adverse reactions often occurredin clinical practice and introduced some pharmacokinetic data，which might be useful for clinicians.

【Key words】Wilson's disease；Copper chelator；Pharmacokinetic；Adverse reactions

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.033

通讯作者：王霆，E-mail：wmrd@welman.com.cn