心脏自主神经功能减退与特发性室性早搏恶性程度的相关性

王松云等

[摘要] 目的 探讨心脏自主神经功能对特发性室性早搏（IVPB）的影响。 方法 选择2012年12月～2013年12月于武汉大学人民医院就诊的患者168例，将其分为正常对照组（n=25）和IVPB组（n=143）。采用24 h动态心电图分析患者室性心律失常发生情况，并计算总功率（TP）、高频（HF）、低频（LF）、平衡比（LF/HF）等心率变异分析（HRV）指标及震荡初始（TO）、震荡斜率（TS）等心率震荡（HRT）指标。比较两组患者自主神经功能差异情况，并分析自主神经功能指标与室早频度、发作形式及Lown分级的关系。 结果 IVPB组的HRV及HRT各项指标与正常对照组比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；但在IVPB组中，随着室早频度的增加，TS值及TO绝对值均有降低趋势。与不伴成对室早的患者比较，合并成对室早的患者TP、LF、HF、TO、TS均显著下降（均P < 0.05）。随着室早Lown分级增高，TP、LF、HF、TS值与TO绝对值均有降低的趋势。与Lown 2级比较，Lown 4a、4b级室早的TP、LF、HF、TO及TS均显著降低（P < 0.05或P < 0.01）。 结论 心脏自主神经功能的减退与特发性室性心律失常的恶性程度相关，迷走神经张力的下降可能增加特发性室性心律失常的恶性程度。

[关键词] 心脏自主神经功能；特发性室性早搏；恶性程度；动态心电图

[中图分类号] R541.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（c）-0030-05

Correlation of impaired cardiac autonomic function with the severity of idiopathic ventricular premature beat

WANG Songyun HE Wenbo YU Xiaomei LU Zhibing HE Bo HUANG Bing JIANG Hong

Department of Cardiovascular， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To investigate the influences of cardiac autonomic function on idiopathic ventricular premature beat （IVPB）. Methods 143 cases of patients from December 2012 to December 2013 in Renmin Hospital of Wuhan University were selected， and they were divided into 143 patients with IVPB （IVPB group） and 25 controls （control group）. 24 h holter ECG were used to analyze the occurrences of ventricular arrhythmias， the HRV （TP， HF， LF， LF/HF） and HRT （TO， TS） were calculated. Autonomic nervous function of two groups were compared and the relationship between nervous function parameters and frequency， onset form， Lown grading of IVPB were analyzed. Results There was no difference in indices of HRV or HRT between two groups were observed （P > 0.05）. But in IVPB group， both TS and TO were decreased as the premature ventricular frequency increased. Patients with couplets PVC had significantly lowered TP， LF， HF， TO and TS compared with those without couplets （all P < 0.05）， and these indices also showed a decreasing trend in patients with ventricular tachycardia （VT） compared with those without VT. In addition， TP， LF， HF， TO and TS showed a decreasing trend as the Lown classification level increases. TP， LF， HF， TO and TS of patients with high Lown classifications （level 4a， 4b） were lower than those of the patients in level 2 （P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Impaired cardiac autonomic function might be related to the malignancy of idiopathic ventricular arrhythmias and vagal wihtdrawl may increase the malignancy.

[Key words] Cardiac autonomic function； IVPB； Malignancy degree； Dynamic electrocardiogram

心脏自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）在调控室性心律失常的发生、维持和终止的过程中发挥着十分重要的作用[1]，但ANS对特发性室性心律失常的影响尚不清楚。研究发现，病理情况下ANS紊乱、调控功能显著受损，可导致交感神经活性增强以及副交感神经活性下降，进而诱导或加重室性心律失常事件的发生[2]。反之，增强副交感神经活性或降低交感神经活性则可抑制室性心律失常事件的发生，该猜想已在动物模型及临床模型中得到证实[2-5]。通过心率变异性（heart rate variability，HRV）分析，有研究发现在特发性室性心动过速出现前常伴随有交感神经活性增高和（或）副交感神经活性下降[6-9]。但特发性室性早搏（idiopathic ventricular premature beat，IVPB）患者是否伴有ANS调控的异常及ANS对IVPB的影响还有待进一步研究。本研究通过分析临床上IVPB患者的ANS功能指标，探讨患者是否存在ANS失衡及ANS对室性心律失常的影响，为IVPB的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年12月～2013年12月于武汉大学人民医院（以下简称“我院”）就诊的143例IVPB患者为研究对象。IVPB的纳入标准：①24 h动态心电图检查发现室早（室早频度>10个/h）[10]，伴或不伴短阵室速；②窦性心律；③经病史、体格检查、胸片、体表心电图、心脏超声及血常规、肝肾功能等实验室检查，部分有冠心病风险的患者（年龄>40岁、有吸烟史、有胸痛、胸闷史、存在血脂异常等）行活动平板试验、冠脉CTA或冠脉造影。排除标准：①伴有其他类型的心血管系统疾病，如高血压病、冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、长QT间期综合征和Brugada综合征等遗传性心律失常；②伴有其他心律失常如房颤、房室传导阻滞、病态窦房结综合征等，NYHA心功能分级≥2级；③糖尿病；④严重的肝肾、甲状腺及血液系统功能异常。

选择同期我院健康体检者25名为正常对照组，纳入标准为：①无心律失常病史，24 h长程心电图未发现室早；②在年龄、性别构成、体质指数（BMI）、吸烟史、饮酒史等方面与IVPB组无明显差异。排除标准：同IVPB组。

1.2 研究指标及方法

1.2.1 一般资料的采集 研究对象入院时常规收集其基本资料包括：心率、呼吸频率、收缩压和舒张压、BMI（体重指数）、吸烟史、左室射血分数、血常规、血糖、血脂、肝肾功能等。

1.2.2 动态心电图监测、HRV及心率震荡分析 在进行动态心电图监测前，所有近期服用的可能影响心率、心律或ANS的药物都于检查前停用至少5个半衰期。所有患者均进行24 h动态心电图监测（BI 9800，China），计数总心搏数、室早数并进行HRV及心率震荡（heart rate turbulence，HRT）分析。

1.2.3 HRV分析 为排除室早对HRV的影响，所有动态心电图记录均人工选取5 min无室早频段进行HRV短时频域分析。HRV短时频域指标包括总功率（total power，TP）、低频（low frequency，LF）、超低频（very low frequency，VLF）、高频（high frequency，HF）、平衡比（LF/HF）、以及标准化的LF（LF nu）、HF（HF nu）[11]。其中TP反映交感和迷走的总体活性；LF受交感神经和迷走神经共同影响，但以交感神经为主；HF主要反映迷走神经调制强度；LF/HF反映植物神经之间的平衡，其升高表示交感神经兴奋。室早频度、LF nu、HF nu的计算公式：室早频度（%）=100×室早数/总心搏数；LF nu（%）=100×LF/（TP-VLF）；HF nu（%）=100×HF/（TP-VLF）。室早的Lown分级常用于器质性室早严重程度的评价，与患者的预后相关。具体分级标准如下[15]：无室早为0级；偶发单形室早为1级；频发单形室早为2级；多形室早为3级；成对室早为4a级；室速为4b级；高危室早（R-on-T室早）为5级。

1.2.4 HRT分析 HRT现象反映了窦房结对室早的一种双向生理反应，它是一种比HRV更强的反映机体ANS功能状态的指标[12]。选取图形清晰且基线平稳的5次室早并进行HRT分析。HRT主要包括震荡初始（turbulence onset，TO）和震荡斜率（turbulence slope，TS）两个指标。其中TO主要反映室早后短暂的心率加速现象，TS反映后续的心率减速现象，具体计算方式参照Schmidt等[13]的报道，其正常值分别为< 0%及≥2.5 ms/RR。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计处理。所有数据均以Kolmogorov-Smirnov检验判断是否符合正态分布。符合正态分布的计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析；偏态分布资料以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal Wallis检验。计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验。HRT指标对成对室早或室速风险的预测价值采用二分类Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料及ANS功能情况

如表1所示，室早组和对照组血压和心功能均正常，两组在年龄、性别、BMI、吸烟史、呼吸频率、血压、24 h平均心率方面差异均无统计学意义（P > 0.05）。HRV分析结果显示，IVPB组的HRV各项指标与正常对照组比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 ANS功能与室早频度

室早组的平均室早数为（15 766±13 284）次/24 h，室早频度为0.31%～49.86%，平均（14.85±12.05）%。根据室早频度将室早组患者分为四组[14]：偶发为发作频率<1000 次/24 h；低度频发为发作频率1000～5000 次/24 h；中度频发为发作频率5000～20 000 次/24 h；高度频发为发作频率>20 000 次/24 h。在143例患者中，共有7例偶发，30例低度频发，58例中度频发，48例高度频发。如表2所示，各频度组的HRV及HRT指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；但随着室早频度的增加，TS值及TO绝对值均呈现降低趋势。

2.3 ANS功能与室早发作形式

143例IVPB患者中，57例合并成对室早。如表3所示，与无成对室早的患者比较，成对室早的患者其TP、LF、HF、TO、TS均显著下降，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。单变量Logistic回归表明，TO值增大（绝对值降低）时成对室早发生风险增加（OR=1.225，95% CI：1.025～1.464，P = 0.026），TS值增大时成对室早发生风险降低（OR=0.921，95% CI：0.864～0.982，P = 0.012）。

2.4 ANS功能与室早的Lown分级

在143例IVPB中，共有Lown 1级3例，Lown 2级70例，Lown 3级12例，Lown 4a级32例，Lown 4b级26例。如表4所示，随室早分级增高，反映总体ANS功能的HRV指标TP、LF及HRT指标TS值、TO绝对值均有降低的趋势。与Lown 2级比较，Lown 4a级室早的TP、LF、HF及TS均显著降低（P < 0.05或P < 0.01），Lown 4b级室早的TP、TO及TS亦显著降低（P < 0.05）。

3 讨论

ANS与室性心律失常的发生、维持和终止密切相关。研究发现，病理情况下ANS功能紊乱，调控功能显著受损，可导致交感神经活性增强以及副交感神经活性下降，进而诱发或加重室性心律失常事件的发生[3-4]。然而，目前关于ANS与IVPB的关系报道甚少。本研究发现，无器质性心脏病的IVPB患者，其HRV各项指标均与正常对照组无明显差异，提示其功能尚在正常范围。进一步分析HRV及HRT各项指标与IVPB临床特点的关系可发现：各频度组的HRV（TP、HF、LF、LF/HF）及HRT（TO、TS）指标差异均无统计学意义（P > 0.05），但随着室早频度的增加，HRT指标逐渐降低；随着室早Lown分级的增高，反映总体功能的HRV指标（TP、LF）、反映迷走神经张力的指标（HF）以及HRT指标均有降低的趋势。其原因可能为偶发组患者例数过少，仅为7例，尚需进一步增大样本量以明确各频度室早患者的HRV及HRT指标是否存在显著性差异。与Lown 2级比较，Lown 4a、4b级患者的TP、LF、HF、TO及TS均明显降低。同时，与不伴成对室早的患者比较，合并成对室早的患者TP、LF、HF、TO、TS均显著下降。单因素Logistic回归分析结果也表明，HRT值降低时，即ANS功能受损时，成对室早发生风险增加。上述结果表明，IVPB恶性程度的增加与ANS功能受损相关。

在Lown分级高的患者和伴成对室早的患者，反映迷走神经张力的HRV指标HF都显著降低，同时HRT指标TS也显著下降，但交感神经张力指标（LF/HF）无明显差异。关于HRT的研究表明，TS与迷走神经张力呈正相关，提示其主要反映迷走神经调控功能[16]。因此，室早恶性程度的增加可能主要与心脏迷走神经调控的受损和/或交感神经张力的异常增加有关。研究表明，迷走神经调控受损可增加致命性室性心律失常的易感性[4，17]，而正常的迷走神经张力可能通过多种机制抑制室性心律失常的发生。例如，迷走神经调控可能是通过减慢心率、降低心肌对能量和氧的需求从而改善心肌损伤、抑制心律失常。在电生理性质上，迷走神经刺激可延长心室肌有效不应期、降低回复曲线斜率并抑制电交替发生[18]。同时，迷走神经调控还具有抗感染及抗凋亡作用[19]，对心肌有保护作用。另外，缝隙连接蛋白43（Cx43）是主要表达于心室肌的一种缝隙连接蛋白[20]，其表达下降可增加室性心律失常的风险[21]，而迷走神经调控可抑制心肌缺血时Cx43表达的降低[22]，从而可能发挥抗心律失常作用。

综上所述，尽管目前尚未发现IVPB患者器质性心脏病的临床证据及明显的ANS调控异常，但本研究发现ANS功能的减退可能与IVPB的恶性程度相关。迷走神经张力下降时，成对室早等恶性程度较高的心律失常更易发生。因此，本研究推测评估IVPB患者的ANS的功能状态并改善其ANS功能有可能降低恶性室性心律失常发生的风险。

[参考文献]

[1] Tomaselli GF，Zipes DP. What causes sudden death in heart failure？ [J]. Circ Res，2004，95（8）：754-763.

[2] Inagaki M，Kawada T，Lie M，et al. Intravascular parasympathetic cardiac nerve stimulation prevents ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia [J]. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2005，7：7076-7079.

[3] Vanoli E，De Ferrari GM，Stramba-Badiale M，et al. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction [J]. Circ Res，1991，68（5）：1471-1481.

[4] La Rovere MT，Pinna GD，Hohnloser SH，et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias：implications for clinical trials [J]. Circulation，2001，103（16）：2072-2077.

[5] Behling A，Moraes RS，Rohde LE，et al. Cholinergic stimulation with pyridostigmine reduces ventricular arrhythmia and enhances heart rate variability in heart failure [J]. Am Heart J，2003，146（3）：494-500.

[6] Zimmermann M. Sympathovagal balance prior to onset of repetitive monomorphic idiopathic ventricular tachycardia [J]. Pacing Clin Electrophysiol，2005，28（Suppl 1）：S163-167.

[7] Hayashi H，Fujiki A，Tani M，et al. Role of sympathovagal balance in the initiation of idiopathic ventricular tachycardia originating from right ventricular outflow tract [J]. Pacing Clin Electrophysiol，1997，20（10 Pt 1）：2371-2377.

[8] Osaka M，Saitoh H，Sasabe N，et al. Changes in autonomic activity preceding onset of nonsustained ventricular tachycardia [J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，1996，1（1）：3-11.

[9] Fei L，Statters DJ，Hnatkova K，et al. Change of autonomic influence on the heart immediately before the onset of spontaneous idiopathic ventricular tachycardia [J]. J Am Coll Cardiol，1994，24（6）：1515-1522.

[10] Kanei Y，Friedman M，Ogawa N，et al. Frequent premature ventricular complexes originating from the right ventricular outflow tract are associated with left ventricular dysfunction [J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2008，13（1）：81-85.

[11] Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability：standards of measurement，physiological interpretation and clinical use [J]. Circulation，1996， 93（5）：1043-1065.

[12] Ghuran A，Reid F，La Rovere MT，et al. Heart rate turbulence-based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrest （the autonomic tone and reflexes after myocardial infarction substudy J]. Am J Cardiol，2002，89（2）：184-190.

[13] Schmidt G，Malik M，Barthel P，et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction [J]. Lancet，1999，353（9162）：1390-1396.

[14] Niwano S，Wakisaka Y，Niwano H，et al. Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function [J]. Heart，2009，95（15）：1230-1237.

[15] Lown B， Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease [J]. Circulation，1971，44（1）：130-142.

[16] Lin LY，Hwang JJ，Lai LP，et al. Restoration of heart rate turbulence by titrated beta-blocker therapy in patients with advanced congestive heart failure：positive correlation with enhanced vagal modulation of heart rate [J]. J Cardiovasc Electrophysiol，2004，15（7）：752-756.

[17] Adamson PB，Vanoli E. Early autonomic and repolarization abnormalities contribute to lethal arrhythmias in chronic ischemic heart failure：characteristics of a novel heart failure model in dogs with postmyocardial infarction left ventricular dysfunction [J]. J Am Coll Cardiol，2001，37（6）：1741-1748.

[18] Ng GA，Brack KE，Patel VH，et al. Autonomic modulation of electrical restitution，alternans and ventricular fibrillation initiation in the isolated heart [J]. Cardiovasc Res，2007， 73（4）：750-760.

[19] Calvillo L，Vanoli E，Andreoli E，et al. Vagal stimulation，through its nicotinic action，limits infarct size and the inflammatory response to myocardial ischemia and reperfusion [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2011，58（5）：500-507.

[20] Dhein S，Polontchouk L，Salameh A，et al. Pharmacological modulation and differential regulation of the cardiac gap junction proteins connexin 43 and connexin 40 [J]. Biol Cell，2002，94（7-8）：409-422.

[21] Lerner DL，Yamada KA，Schuessler RB，et al. Accelerated onset and increased incidence of ventricular arrhythmias induced by ischemia in Cx43-deficient mice [J]. Circulation，2000，101（5）：547-552.

[22] Ando M，Katare RG，Kakinuma Y，et al. Efferent vagal nerve stimulation protects heart against ischemia-induced arrhythmias by preserving connexin43 protein [J]. Circulation，2005，112（2）：164-170.

（收稿日期：2014-08-17 本文编辑：任 念）