高危HPV阳性的低度宫颈上皮内瘤变的转归与治疗

耿宇宁等

[摘要] 目的 探讨合并高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）阳性低度宫颈上皮内瘤变（CINⅠ）患者转归及适当的治疗方式。 方法 回顾分析2007年1月～2012年12月北京妇产医院妇瘤门诊阴道镜指导下宫颈活检病理证实为CINⅠ且HR-HPV阳性的412例患者的临床资料。按治疗方法分为LEEP锥切治疗组（LEEP组）和期待治疗组（期待组），其中LEEP组200例，期待组212例。随访观察患者病变的转归，分析病变进展危险因素。 结果 患者中位随访时间为36个月，LEEP组患者术后病理级别未上升者157例（未上升组），43例上升者（上升组），其中CINⅡ 34例，CINⅢ 9例。未上升组HR-HPV转阴率为68.8%，期待组为62.7%，两组间差异无统计学意义（P = 0.227）。未上升组病变进展率为3.18%，期待组为3.77%，两组间差异无统计学意义（P = 0.175）。持续HR-HPV阳性是CINⅠ持续和进展的独立危险因素（OR=24.171，95%CI：10.019～58.309，P = 0.000）。 结论 HR-HPV阳性的CINⅠ患者首选期待观察治疗，持续HR-HPV阳性CINⅠ患者病变进展增加，应严密随访。

[关键词] 低度宫颈上皮内瘤变；高危人乳头瘤病毒；宫颈环形电切术；期待治疗

[中图分类号] R711.74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（c）-0039-05

Treatment and prognosis of low-grade cervical intraepithelial neoplasia patients combined with HR-HPV positive

GENG Yuning ZHANG Weiyuan WU Yumei▲

Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to the Capital Medical University， Beijing 100006， China

[Abstract] Objective To investigate the prognosis and appropriate treatment of low-grade cervical intraepithelial neoplasia （CINⅠ） patients combined with HR-HPV positive. Methods Clinical data of 412 patients with CINⅠ and HR-HPV positive who confirmed by the cervical biopsy pathology under the guidance of the colposcopy from January 2007 to December 2012 in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital were retrospective analyzed. They were divided into loop electrical excision procedure treatment group（LEEP group） and looking forward to the treatment group （expectant group） according to the treatment. Risk factors were determined by logistic regression， and 200 cases in the LEEP group， 212 cases in the expectant group. The outcome and pathological changes of patients were followed and the risk factors of disease progress were analyzed. Results Median follow-up time of all patients was 36 months， the postoperative pathological level was risen in 43 cases of the LEEP group （progression group）， and 157 cases were not risen （stationary group）. Disease progression was found in 43 （progression group）， among these patients 34 progress to CINⅡ， 9 progress to CINⅢ. The negative conversion ratio of the stationary group was 68.8%， the expectant group was 62.7%， the difference of two groups was no statistically significant （P = 0.227）. The disease progression ratio of the stationary group was 3.18%， the expectant group was 3.77%， the difference of two groups was no statistically significant （P=0.175）. HR-HPV persistent infection was an independent risk factor for the persistence and progression of CINⅠ （OR=24.171， 95%CI：10.019-58.309， P = 0.000）. Conclusion Expectant management is the first choice for CINⅠpatients combined with HR-HPV positive， patients with HR-HPV persistent infection should receive close follow-up.endprint

[Key words] Low-grade cervical intraepithelial neoplasia； High risk-human papillomavirus； Loop electrosurgical excision procedure； Expectant management

宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中居第2位，严重威胁妇女健康。据估计，每年全世界宫颈癌的新发病例大约是50万，我国近13万例，约占世界总数的1/3，每年有2万～3万人死于宫颈癌[1]。宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是一组与宫颈癌密切相关的病变，它反映了宫颈癌发生发展的连续病理过程。治疗CIN可有效降低宫颈癌发生。持续性高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）是宫颈癌进展的最重要因素[2-3]。宫颈癌的其他危险因素还包括：吸烟、多产、口服避孕药、初次性交年龄小、多性伴、性病史、慢性免疫抑制性疾病等[4]。而CINⅠ进展相关的危险因素的研究鲜有报道。本研究通过对病例资料的回顾性分析，探讨经阴道镜指导下宫颈活检病理证实为CINⅠ合并HR-HPV阳性患者宫颈环形电切术（LEEP）治疗和期待治疗随访后的结局，分析病变持续及进展的相关因素，为CINⅠ选择适当的治疗方式提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2007年1月～2012年12月北京妇产医院妇科肿瘤门诊就诊并经阴道镜指导下宫颈组织多点活检病理证实为CINⅠ患者的病例和随访资料。排除标准：妊娠合并CINⅠ患者；有5-氟尿嘧啶软膏治疗史、盆腔放疗史、物理治疗史；合并恶性肿瘤及免疫治疗中的患者。本次研究共纳入CINⅠ患者412例，按治疗方法分为LEEP锥切治疗组（LEEP组）和期待治疗组（期待组），其中LEEP组200例，术后病理级别未上升者157例（未上升组），43例上升者（上升组），其中上升至CINⅡ 34例、CINⅢ 9例。未上升组与期待组患者在婚育史、避孕史、社会人口因素、烟酒等不良嗜好等方面差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

1.2 筛查、诊断方法

①细胞学筛查：妇瘤科主治医师以上医师采用新柏氏宫颈薄层液基细胞学检查（thin-prep cytologic test，TCT）方法进行标本取样。由细胞学专业医师阅片，诊断标准采用2001年国际癌症协会TBS诊断系统。②HR-HPV检测：应用第二代杂交捕获（Hybrid Capture 2，HC2）方法检测HR-HPV。阳性判定：以每份标本的检测值相对发光单位（relative luminous unit，RLU）与专用试剂盒HPV DNA阳性对照临界值（Cut-Off，CO）的比值即RLU/CO>1.0结果为阳性，反之结果为阴性。③阴道镜检查及宫颈活组织检查：由主治医师以上医师按照标准的阴道镜检查步骤进行操作。在可疑异常部位多点取材；如无明确异常，则常规取移行带3、6、9、12点共4处。由两位病理科主任医师对宫颈组织进行病理学诊断。根据WHO 2003年版国际疾病分类标准[5]进行病理学诊断。

1.3 治疗及随访方法

给予LEEP组患者LEEP锥切术，具体步骤：由指定主治医师以上医师行LEEP锥切术。取材深度0.7～1 cm，锥底宽1.5～3 cm。标记组织部位，10%福尔马林液固定，石蜡包埋，苏木精-伊红染色，由病理科副主任医师及以上作病理诊断。根据WHO 2003年版国际疾病分类标准进行病理学诊断[5]。期待组患者给予期待治疗，具体步骤：阴道局部应用药物治疗，如聚甲酚磺醛栓、重组人干扰素栓等。

随访方法：未上升组及期待组治疗后均给予定期随访，随访间隔：未上升组术后第1年每3个月复查1次，第2年开始每半年复查1次。期待组每3个月检查1次，连续2次上述检查均为阴性，以后每半年复查1次。随访内容包括常规妇科检查、TCT，HR-HPV检测。中位随访期为36个月（12～72个月）。随访中TCT出现两次ASCUS、ASCUS+HR-HPV（+）、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变或ASC-H再次行宫颈活检以明确诊断。随访期间TCT检查未提示异常视为病变消退。TCT异常行阴道镜宫颈活检病理仍提示低级别病变视为病变持续，病理提示高级别病变或鳞状细胞癌癌视为病变进展。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析应用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗转归情况比较

排除LEEP术后病理级别上升的43例患者，对入组的CINⅠ患者进行中位随访时间为36个月（12～72个月）的随访。未上升组CINⅠ持续15例，进展5例，其中发展为CINⅡ 4例、CINⅢ 1例；期待组CINⅠ持续34例，进展8例其中发展为CINⅡ 1例，CINⅢ 7例。两组差异无统计学意义（P = 0.175）。见表2。

表2 两组患者转归情况比较[n（%）]

2.2 两组患者随访期间HR-HPV阳性转阴情况比较

未上升组随访期间HR-HPV转阴率及持续阳性率与期待组比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

表3 两组患者随访期间HR-HPV阳性转阴情况

2.3 CINⅠ进展病例单因素分析

将所收集的资料中考虑可能与病变进展相关的因素进行单因素分析。初筛HR-HPV阳性、初筛TCT结果为HSIL或ASC-H以及持续HR-HPV感染与CINI病变进展有关。而年龄、受教育程度、收入、吸烟、饮酒等不良嗜好、妊娠次数、初次妊娠年龄、避孕方式和治疗方法均与病变持续和进展无相关性。见表4。endprint

2.4 CINⅠ持续和进展多因素分析

经上述单因素分析后发现，初筛TCT为HSIL或ASC-H、初筛HR-HPV阳性和随访12个月以后持续HR-HPV阳性与CINⅠ进展相关。将以上3个相关因素进一步纳入Logistic回归分析。结果提示持续HR-HPV阳性是CINⅠ持续和进展的独立危险因素。见表5。

3 讨论

许多研究表明经阴道镜指导下宫颈活检病理证实CINⅠ的患者是一组异质性的人群，其异质性表现为组织学诊断的重复性差，同一组病理专家复核时符合原诊断的不足一半。多数认为CINⅠ未经任何处理后，自然消退率高。文献报道，在CINⅠ的患者中，57%～60%的病变可以自行消退，22%～32%病变持续存在，只有1%～11%的病变继续发展[6]。HR-HPV阳性的CINⅠ患者病变的进展相关因素是什么，不同治疗方式对病变的转归是否产生影响。本研究通过回顾性分析CINⅠ转归相关因素，为CINⅠ选择适当的治疗方法提供依据。

3.1 LEEP锥切与期待治疗CINⅠ疗效分析

文献报道CINⅠ经LEEP锥切术后病变进展为CINⅡ、CINⅢ及宫颈癌的风险与期待观察进展风险相似[7]。本研究显示，合并HR-HPV阳性的CINⅠ患者经LEEP治疗后病变进展率为3.18%，与观察组3.77%无显著差异。国内文献报道LEEP锥切术可加快HPV清除，并降低HPV负荷量[4，8]，但尚无与期待治疗后HPV转阴率的比较。本研究显示，未上升组转阴率68.8%，期待组HPV转阴率为62.7%，两组HPV转阴率相似。本研究结果提示，LEEP锥切术治疗不能提高HR-HPV的转阴率，不能降低病变的进展率。所以对合并HR-HPV感染的CINⅠ患者应首选期待治疗。

3.2 CINⅠ转归相关因素

在CINⅠ持续和进展的单因素分析中，发现初筛HR-HPV阳性、TCT提示HSIL或ASC-H以及持续HR-HPV阳性为病变进展的相关因素。此三项相关因素在病理资料中的分布可见：初筛HR-HPV阳性的患者包含了持续HR-HPV阳性的患者，HSIL及ASC-H通常与HR-HPV感染相关。提示只有存在持续HR-HPV感染的人群才可能造成病变进展。进一步进行多因素回归分析发现，持续HR-HPV阳性与CINⅠ持续和进展相关，持续HR-HPV阳性是CINⅠ持续和进展独立相关因素。持续性HR-HPV感染是致宫颈癌的必要条件。HR-HPV致癌是一个缓慢的过程，包括至少4个主要步骤：高危型HPV感染；确立持续性HR-HPV感染；人类角化细胞行癌前细胞转化；上皮病变向浸润性宫颈癌转化[8]。文献报道CINⅠ是HPV感染的组织学表现，HR-HPV阳性患者较阴性者病变进展风险大，持续HPV感染使随访中病变进展的风险增加[9-10]。多数女性感染HR-HPV以后，感染仅短暂持续数月至数年。此期间生殖道分泌物和脱落上皮细胞中可检测到HR-HPV DNA。其中约1/3的感染者出现轻度细胞学或组织学变化[11]。绝大多数患者可在发生感染后24个月后将病毒清除，故将持续感染定义为持续时间超过2年的感染。文献报道发生持续性感染患者约为10%[12]。

本研究对未上升组和期待组的随访时间均超过12个月，中位随访时间为36个月。故以持续12个月暂定为持续HPV感染。分析两组持续HR-HPV阳性患者CINⅠ进展情况，发现具有持续HR-HPV阳性的CINⅠ持续和进展为CINⅡ～Ⅲ者明显高于HR-HPV转阴者（P=0.000）。可见，不论采用LEEP治疗或期待治疗，持续HR-HPV阳性者CINⅠ进展明显高于HR-HPV转阴者。

综上所述，期待观察是HR-HPV阳性的CINⅠ患者较好的治疗方式，CINⅠ患者持续HR-HPV阳性超过12个月以上时应严密随访，警惕病变进展。

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（收稿日期：2014-09-30 本文编辑：任 念）endprint