亚急性硬膜下血肿病理机制的再探讨

陶志强 高国一 冯军峰 毛 青 李剑伟 丁胜鸿

急性硬膜下血肿( acute subdural heamatoma，ASDH) 亚急性化过程中的体积，并不是日甚一日增大的［1～4］。除去迟发的ASDH 和止血、凝血功能障碍病例，几乎一致的情况是ASDH 先吸收，体积缩小，然后在伤后第8、9 天体积开始增大，密度下降，中线移位加重，患者逐渐头痛加重，并影响神志和肢体活动功能［1～4］。所以，用慢性出血作为亚急性硬膜下血肿( subacute subdural heamatoma，sASDH) 原因的解释一直以来为众多研究者所质疑［1～6］。本研究通过3 例典型病例和近年中文资料的Meta 分析，提出一种变态反应机制假设。

资料与方法

1.资料来源：中国期刊全文数据库( CNKI) 、万方数据库、中国生物医学文献数据库( CBM) 搜索近15 年亚急性硬膜下血肿检查治疗的相关文献。

2.选择标准： 纳入标准： 以sASDH 为研究对象的临床文献，个案报告。排除标准：将sASDH 与慢性硬膜下血肿( chronic subdural heamatoma，CSDH) 混合研究的文章； sASDH 并发硬膜下积液为研究目的的文章； 第1 次影像学检查即诊断为sASDH 的文章；把sASDH 作为并发症研究的文章； 所列致伤原因等数据明显有悖于一般规律的文章。一稿多投只取1篇，但分析中未见有这种情况。

3.统计文献：从上述数据库检索出相关文献后，通过阅读全文，参照纳入标准和排除标准，最终有7 篇文献入选。

4.笔者医院3 例典型病例：均为男性，患者平均年龄42.6岁。仅1 例有外伤史，均有明确的诱因。第1 例为典型的sASDH 产生及处理过程。第2 例为地塞米松( DXM) 治疗sASDH 的过程。第3 例系sASDH 手术后引流不畅致复发，再次手术治疗的过程。

病例1，患者鲍某，男性，51 岁。2014 年7 月12 日，抬重物后吹空调出现右额部头痛，伴恶心、呕吐。当日未检查治疗，13 日无明显不适，14 日再次吹电风扇后出现头痛。查头颅CT 示右颞急性硬膜下薄层血肿，右侧脑室体受压，中线稍左移( 图1A) 。2014 年7 月18 日( 第6 天) ，血肿大部分液化，但仍存在一小块凝血块，如图1B 箭头所示，血肿体积有缩小，中线移位略有减轻。2014 年7 月19 日( 第7 天) 头痛缓解；2014 年7 月26 日( 第14 天) 头痛再次加重，MRI 示血肿增大，中线结构明显移位( 图1C) 。2014 年7 月27 日( 第15 天) 手术钻孔外引流。7 ～30 日引流管拔除。总引流量为150ml。引流液蛋白质1344mg/L，有核细胞95 个，中性粒细胞88%，淋巴细胞12%，红细胞2900 个/毫升，糖3.39mmol/L，氯化物117.1mmol/L。术后CT 如图1D，血肿清除干净，中线移位好转。

图1 病例1 的sASDH 产生及处理过程

病例2，患者徐某，男性，20 岁。2013 年12 月22 日摔伤，左颞部着地，昏迷数分钟。醒后头痛、头晕伴恶心、呕吐。头颅CT 未见异常。头痛、呕吐等症状缓解后于12 月24 日再现，再次查CT 示右额颞顶部急性硬膜下血肿，蛛网膜下腔出血，转来笔者医院。来院时头痛尚能忍受，神志清醒，肢体活动如常，行非手术治疗。26 ～28 日一直有轻度的头痛、头胀、头晕情况。2013 年12 月27 日( 第5 天) MRI 复查： 右侧硬膜下T2WI 低信号占位( 图2A) 。2013 年12 月31 日( 第9 天) 头痛加重再次出现呕吐症状，使用DXM 5mg 每天两次，2014 年1月1 日头痛消失。1 月2 日停用，1 月3 日第3 次出现头痛、呕吐。2014 年1 月4 日( 第13 天) 头痛加剧，伴恶心、频繁呕吐，再次使用DXM 5mg，每天两次，当日CT 复查显示右硬膜下均匀低密度血肿中有高密度血凝块，如图2B 箭头所示。2014 年1 月6 日( 第15 天) MRI 示右侧硬膜下T2WI 高信号占位。1 月7 日头痛较前明显好转，无恶心呕吐，停用DXM。2014 年1 月14 日( 第23 天) MRI 示sASDH 积明显缩少。2014 年1 月21 日( 第30 天) sASDH 消失。

图2 病例2 用DXM 治疗sASDH 过程

病例3，患者何某，男性，57 岁。2014 年2 月9 日饮酒后头左额颞部阵发性疼痛，伴呕吐。呕吐后头痛减轻。2014 年2 月12 日头痛再次加重伴呕吐来就诊。查头颅CT 示左额颞顶部急性硬膜下血肿，如图3A。入院时神志清醒，双侧瞳孔等大同圆，直径3mm，对光敏感。用甘露醇脱水治疗，头痛缓解。2 月18 日( 第9 天) 始头痛加重，精神变差，食欲不振。2 月20日( 第11 天) 出现胡言乱语，而行开颅血肿清除术，颅骨回置，硬脑膜病理检查发现已经有血肿外膜( 硬膜下新生膜) 如图3B。2 月22 日( 第13 天) ，有发热，精神疲软，引流管引流不畅，术后3 天的引流总量仅30ml。头颅CT 复查显示术区硬膜下积液，下部有积血如图3C 箭头所示，中线移位仍较明显。2月23 日( 第14 天) 患者精神疲软，淡漠，言语乏力。CT 复查显示左侧额颞顶硬膜下积液体积较前增大，中线偏移进一步加重，如图3D。再次手术释放液体清除血肿颅骨回置。发现硬脑膜下新生膜内有出血点。新生膜病理检查见有大量大毛细血管形成和淋巴细胞浸润如图3E。2 月24 日( 第15 天) 硬膜下腔引流管引出淡血性液110ml，皮下引流管引出血性液50ml。临床症状明显好转。头颅CT 复查：硬膜下积液明显减少，中线移位恢复如图3F。25 ～27 日，硬膜下引流管继续引出液体仅10ml。

图3 病例3 sASDH 术后引流不畅致症状复发

结 果

1.荟萃的临床资料分析：患者93 例，其中男性77例，女性16 例。患者年龄19 ～80 岁，平均年龄49.9岁。其中车祸伤41 例，坠落伤及跌伤38 例，棍棒及物体击伤6 例，不明原因8 例。外伤当时有原发昏迷史23 例。术前症状：头痛62 例，呕吐32 例，神志模糊或昏迷19 例，语言障碍8 例，一侧肢体瘫痪15 例，烦燥2 例，嗜睡3 例，癫痫2 例，尿失禁3 例。平均手术时间在伤后12.5 ～15.5 天，均数为14.1 天。钻孔冲洗引流74 例，开颅手术18 例，非手术治疗成功1 例。荟萃分析资料中有血肿厚度记载的24 例，其中原发伤时血肿厚度＜0.5cm14 例，＞0.5cm 8 例，尚未形成血肿2例。

2.笔者医院病例分析：本组3 例急性硬膜下血肿亚急性化病例，都存在部分血肿凝块延迟液化的现象。1 例使用地塞米松治疗效果良好。1 例血肿清除术后引流不畅致病情复发，再次手术，引流通畅后治愈。

讨 论

从外伤到ASDH 亚急性化形成sASDH 需手术治疗的时间间隔，呈现明显的规律性。荟萃的7 篇文章中有6 篇可查到手术时间，平均手术时间集中在伤后第12.5 ～15.5 天，均数为14.1 天。本研究资料3 例sASDH 患者的头痛加重时间也发生在这一时间段。用小血管持续出血来解释，时间上显得太巧合［7］。多数研究者倾向于赞成Garnder 提出的渗透压理论及Zollinger 补充的半透膜学说［2，4］。但此学说也不能解释为什么“sASDH 手术病例都有100 ～300ml 的引流液”问题，因为既然sASDH 术后液腔高渗环境已经消除，蛛网膜下脑脊液就不会渗入血肿残腔。当然更不能解释ASDH 选择性亚急性化的问题。也有文献资料报道，sASDH 的发病机制可能与慢性硬膜下血肿的形成机制类似：血液积聚于硬脑膜下腔，引起硬脑膜内层炎性反应形成包膜，新生包膜产生组织活化剂进入血肿腔，使局部纤维蛋白溶解过多，纤维蛋白降解产物升高，后者的抗血凝作用使血肿腔内失去凝血功能，导致包膜新生的毛细血管不断出血及血浆渗出，从而使血肿腔再次扩大［6］。本研究早期曾在7 例病理标本中发现5 例有大毛细血管，并见到3 例出血，也认为sASDH 的包膜渗出或出血可能参与了其发病过程［1］。但极强的时间规律性和硬膜下占位的低密度表现，始终难以合理解释。还有大量ASDH 液化吸收血肿不增大的情况更是无法用这一解释来阐述［8，9］。

从血凝块的延迟液化看sASDH 的体积增大。本研究的3 例病例有一个共同的特点，就是ASDH 液化吸收过程中，ASDH 的液腔在1 周之后仍有CT 呈高密度的血凝块。回顾笔者先前的研究，血肿厚度≥0.6cm 的患者亚急性化显著较＜0.6cm 的患者高［8］。在这组荟萃资料中血肿厚度＞0.5cm 的也达8 例。那么是不是ASDH 中有血凝块延迟液化是亚急化的病因呢? 遗憾的是，荟萃分析中的7 位作者都没有注意到这个现象。信照亮等［10］通过蛛网膜细胞培养，明确了蛛网膜细胞存在抗原递呈作用。抗原递呈过程包括抗原递呈细胞摄取人天然抗原，形成吞噬小体，经过加工处理降解为多肽片段，与人类白细胞抗原( HLA) -DR 等主要组织相容性复合物( MHC) -Ⅱ类分子结合为多肽-MHC 分子复合物，转移至细胞表面，再与淋巴细胞受体( TCR) 结合形成三元复合体，将抗原信息递呈给T 淋巴细胞使其激活，从而介导炎性反应的发生。

研究发现在血性脑脊液刺激下，体外培养的蛛网膜细胞HLA-DR 表达增强，再与外周血单个核细胞( PBMC) 共同培养，培养上清液中代表T 淋巴细胞被激活程度的可溶性白细胞介素-2 受体( sIL -2r) 的含量，呈现一个规律性增加。培养第1 ～3 天的sIL -2r 含量保持在1.30ng/ml 水平左右； 第4 天的sIL -2r 含量升高到2.56ng/ml；第6 天出现了一个大幅度的增长，其含量达到了6.87ng/ml，是前1 天的2 倍多；第7 天升到7.53ng/ml，达到了高峰； 第8 天含量开始回落；第9 天时已回降到5.30ng/ml。而蛛网膜细胞与PBMC 共同培养的对照组，及PBMC 单独培养的对照组的培养上清液中sIL-2r 的含量不随时间的推移而变化，保持在1.40ng/ml 左右的水平［10］。

蛛网膜与硬脑膜是两层紧密接触的生物膜，它们有共同的硬膜边缘层细胞，应该有共同的生物学特性［11］。由于蛛网膜是没有自身滋养血管的组织及sASDH 在硬脑膜内表面的肉芽增生反应明显，对sASDH 而言，硬膜下新生膜层细胞的抗原递呈作用可能更为关键。新生膜大毛细血管约在1 周时形成，T淋巴细胞渗出被激活也是1 周时开始，再过6 ～7 天被激活到达高峰［1］。如果T 淋巴细胞渗出激活后还有抗原性物质存在或释放，将引发与上述sIL -2r 含量变化规律相符的迟发型变态反应；如果T 淋巴细胞渗出后抗原性物质已经消失，将不引发迟发型变态反应；如果使用药物抑制超敏反应，渡过这个高峰期，迟发型变态反应也将轻微。由此可见，这种致敏物质不会是普遍存在的血红蛋白或含铁复合物，而很可能是血凝块延迟溶解释放的某种成分，但究竟是什么还待研究。非常值得一提的是，sASDH 的症状高峰期时间刚好等于大血管形成的时间与T 淋巴细胞被激活高峰期的时间之和。

病例1 行血肿腔钻孔外引流术后，CT 复查硬膜下积液消失且没有再现，说明可以排除蛛网膜下脑脊液的渗出；3 天的总引流量为150ml，超过sASDH 残腔体积且蛋白质含量高，有核细胞尤其是中性粒细胞高，认为sASDH 术后短期内残腔仍有炎性渗出。例3曲折的治疗过程可以理解为，第1 次手术抗原性物质未彻底清除或重新形成，迟发型变态反应及所致的炎性渗出仍然存在，症状复发。前后2 次术中取得的血肿包膜病理标本也显示炎性过程进展。与第1 次手术形成鲜明对照的第2 次手术，抗原清除干净，术后引流通畅，症状不再反复。病例2 在sASDH 临床症状初起的第9 天即使用DXM 治疗，症状立即控制，使用2 天后停用1 天即症状复发，再次使用再次缓解。这从治疗的角度证明了炎性反应的存在。糖皮质激素的治疗必须跨过病程的第15 天，但也不需要长期使用。病例2 再次使用时仅用到了病程的第16 天，临床症状未再复发，血肿自行吸收。本研究认为病程的第13 ～15 天是致敏T 淋巴细胞释放炎性介质的高峰点，通过药物抑制，跨越了这个高峰点，血肿膜的炎性渗出反应即开始自然消退。

本研究3 个病例中有2 例是无头部外伤史的自发性急性硬膜下出血。机制不明，或许与脑表面和硬脑膜之间存在的血管吻合支有关。因未怀疑与血肿亚急性化相关，本研究不做讨论。目前绝大多研究者认为sASDH 应行手术治疗［1～5］。本组荟萃资料中93例仅1 例保守治疗成功。房文峰等［9］报道31 例症状较轻病例的保守治疗，但因其无典型的病史，诊断可能包含了许多没有亚急性化的ASDH 自然吸收病例。房文峰等报道的治疗方法有高压氧，药物川穹嗪、法舒地尔、尼莫地平、依达拉奉、甘露醇等，但未有药物等治疗的依据。笔者观察sASDH 所致的头痛用甘露醇等脱水剂及普通镇痛药几乎无效［1］。本研究中病例2 使用了糖皮质激素治疗，笔者认为糖皮质激素的良好疗效缘于其非特异性抗炎作用。

综上所述，ASDH 亚急性化遵循严格的时间规律，症状的高峰期在发病后的第13 ～15 天。高度怀疑ASDH 血凝块部分在1 周后的延迟溶解与症状加重有关。糖皮质激素治疗有效。sASDH 的形成机制很可能是类似Ⅳ型变态反应机制。

1 陶志强，胡茂通，朱志刚，等. 亚急性硬膜下血肿病理机制探讨［J］. 临床医学，2006，26(2) ：9 -10

2 徐中，沈鸟松.外伤性亚急性硬膜下血肿45 例报告［J］.临床神经外科杂志，2007，4(2) ：85 -86

3 费力，季耀东.外伤性亚急性硬膜下血肿7 例报告［J］. 中国神经精神疾病杂志，2002，28(1) ：65

4 高潮. 外伤性亚急性硬膜下血肿的治疗体会［J］. 浙江创伤外科，2003，18(2) ：222 -223

5 周志宇，黄纯真. 外伤性亚急性硬膜下血肿8 例治疗体会［J］.医学文选，2005，24(3) ：329 -330

6 吴在德. 外科学［M］.5 版.北京：人民卫生出版社，2001：285

7 王忠诚.王忠诚神经外科学［M］. 武汉： 湖北科学技术出版社，2005：439

8 陶志强，朱志刚，丁胜鸿，等. 急性硬膜下血肿保守治疗的一个前瞻性研究［J］. 临床医学，2007，27(2) ：17 -19

9 房文峰，陆华，朱爱华，等. 亚急性硬膜下血肿保守治疗的临床分析［J］. 江苏医药，2013，39(21) ：2639 -2640

10 信照亮，吴小康，葛松林，等.血性脑脊液刺激后蛛网膜细胞激活T淋巴细胞的机制［J］.中华创伤杂志，2007，23(3) ：176 -179

11 AAnna-Leena H，Juha S，Kari M. Procollagen propeptides in chronic suubdural hematoma reveal sustained dural collagen synthesis after head injury［J］.J Neurol，2009，256(1) ：66 -71