肠道微生态药的合理使用及临床应用评价

史亦丽 ，张鹏霄，杨 阳(中国医学科学院/中国协和医科大学/北京协和医院药剂科，北京 100032)

微生态制剂为一类运用微生态学原理，利用对宿主有益的益生菌或益生菌的促生长物质所制成的生物制品，“微生态制剂(microecologics)”的术语由我国学者在1988 年提出。随着微生态学理论与实践的不断发展，人们对维持正常菌群生态平衡重要性的认识越来越深刻，目前微生态制剂已被应用于饲料、农业、医药保健和食品等各领域中。用于医疗的这类制剂称为微生态药，2005 年版中国药典《临床用药须知》将用于肠道的微生态制剂称为肠道微生态药。

1 我国常用的肠道微生态药

1996 年国际抗菌策略研究组(International Study Group on New Antimicrobial Strategies，ISGNAS)将微生态制剂分为3 类［1］:(1)益生菌(Probiotics)，即细菌制品，在给予足够剂量时，对宿主的健康有利;(2)益生元(Prebiotics)，选择性发酵的成分，可以导致特定的胃肠道微生物组成和/或活性改变，这有利于宿主健康;(3)合生素(Synbiotics)，是兼有上述益生菌和益生元成分和特性的合剂。微生态制剂以食品、保健品形式广泛应用。

我国获得药物批准文号在临床使用的肠道微生态药主要为益生菌制剂，即以活菌制品为主，并且大多数为多菌联合制剂。益生菌以乳酸菌为多见，也有生理性真菌和芽孢杆菌，用于治疗各种原因引起的肠道菌群失调和菌群失调引起的疾病，具体见表1。

2 常用肠道微生态药的益生菌与合理使用

由表1 可见，肠道微生态药的益生菌菌种有乳酸菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌、乳酸球菌、肠球菌)和芽孢杆菌(如地衣芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、酪酸菌)、生理性真菌(如伯拉德酵母菌)。众所周知，微生物的致病性与非致病性是相对的，与其生存环境密切相关。正常微生物菌群因定位转移和宿主转换都可能使宿主致病，如在肠道是正常菌，转移至其他部位就可能是致病菌;在动物是非致病菌，转移到人类就可能是致病菌。因此，随着益生菌在临床应用范围不断扩大，考虑益生菌的临床使用安全性是极为重要的［2-5］。了解所用微生态药的益生菌，有利于临床安全合理使用。

2.1 常用肠道微生态药的益生菌

2.1.1 乳酸菌

乳酸菌是指能利用碳水化合物进行发酵、产出乳酸之细菌的总称，为厌氧或兼性厌氧、耐酸的无芽孢的革兰阳性菌，在pH3.0～4.5 酸性条件下仍能够生存。此类菌用作益生菌应用最早、最广泛，种类繁多。益生菌制剂主要应用的有双歧杆菌属、乳杆菌属、粪链球菌等，从表1 可见，国内临床使用的益生菌以此类为主。

特点:是多种动物消化道主要的原籍菌和共生菌，能形成正常菌群;在微需氧或厌氧条件下产生乳酸;有较强耐酸性(有利于抵抗消化道的酸屏障);不耐热，65～75 ℃下死亡(储藏条件要求阴冷);厌氧菌(如双歧杆菌，在氧存在下不能生长，需要密闭好的保存条件)。乳酸菌进入动物肠道后能在肠道中迅速进行吸附和定植，调节肠道内的微生态环境、酸碱度及各项有益菌群的比例。乳酸菌除了本身具有调节肠道微生态的功能外，其代谢过程中会产生许多有益物质，如乳酸菌素(Acidoline)，有效抑制大肠杆菌、沙门氏菌的生长。

2.1.2 芽孢杆菌

使用的芽孢杆菌为需氧芽孢杆菌中的非致病菌，以孢子的形式进入肠道并在消化道的生存环境中由休眠状态复活，在短期内繁殖成优势种群，可以消耗肠道中氧气，造成一种利于有益菌生长的厌氧环境，可与乳酸菌混合使用，产生协同作用，获得较好效果;并产生乳酸等有机酸类，降低肠道pH值，间接抑制其他致病菌生长。目前主要应用的有地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌，多制成其休眠状态的活菌制剂使用。

表1 国内获药品批准文号并正式生产的医用益生菌制剂

特点:具有芽孢，对热、放射线和化学物质等有很强的抵抗力。故耐酸(酸性胃环境中能保持活性)、耐盐(耐唾液和胆汁的攻击)、耐高温(100 ℃)，生长条件要求低、比较稳定(可以在室温下贮藏);在快速繁殖过程中，产生大量多种维生素、有机酸、氨基酸、蛋白酶(特别是碱性蛋白酶)、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶，具有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶的高活性，在消化道中与消化酶类一同发挥作用。

2.1.3 生理性真菌

生理性真菌(酵母、霉菌)在动物消化道中仅零星存在，一般在消化道中不繁殖、不定居，但可生长、发育。酵母菌群进入肠道后在肠道内膜迅速吸附和定植，倍增繁殖，能够显著改善肠道的菌群比例，参与消化道内的代谢，具有广泛的酶活性，特别是对复杂的细胞壁结构物质具有较强的降解能力。研究表明，不同酵母菌株促进消化道中微生物生长的能力不同。布拉酵母菌还可在肠道中产生一种针对大肠杆菌等有害菌的杀菌菌素，目前微生态药中应用的主要为伯拉德酵母菌。

特点:需氧菌，喜生长在多糖偏酸环境中。富含蛋白质和多种B 族维生素。不耐热，60～70 ℃1 h 即死亡。

2.2 肠微生态药的合理应用

许多重要的生化过程靠一种微生物不能完成或只能微弱进行，而必须依靠两种或多种微生物共存的条件下，共生、共荣、共养，使微生物的有害作用朝着出现有益效果的方向发展，从而完成这一优化的生化过程，获得安全有效的益生效果。由表1 可见，国内获批准的微生态药以多菌联合制剂为主。

由2.1 可知，肠道微生态药所采用的益生菌如乳酸菌、芽孢杆菌、酵母菌，各具特点及特殊的生长条件。为了保证活的益生菌通过宿主消化道屏障(高酸、胆盐等)而存活下来，活着进入消化道的下部并黏附与定植，在一定时间内发挥调节微生态平衡的作用，临床应用中可以利用益生菌间的差异，多菌联合以获得互相协同，扬长避短。如芽孢菌可提供厌氧环境，利于其他有益厌氧菌(如双歧杆菌)生长，同时抑制需氧性病原菌的生长;乳酸菌可提供酸性环境，有利于喜生长在多糖偏酸环境中的酵母菌的生长，同时可抑制病原微生物生长。

2.2.1 肠道微生态药的联合使用

临床上可根据各肠道微生态药的益生菌组分，采用不同益生菌制剂的联合应用，如含厌氧菌制剂与含芽孢杆菌的制剂联合等，使益生作用达到最大化。了解不同益生菌之间存在的差异，针对性选用，确保益生菌进入肠道生境发挥作用。

2.2.2 关注最佳服用时间

乳酸菌、生理性真菌制剂不宜在空腹时服用，因为空腹时胃内的酸度大(pH≈2)，乳酸菌易被胃酸杀死。因此，益生菌宜在饭后2 h 左右服用，此时胃液被稀释，胃内的酸碱度(pH值上升到3～5)适合于乳酸菌生长，有利于发挥作用。肠溶胶囊空腹时用一大杯水送服，以确保益生菌以活菌状态进入肠道发挥生物作用。而乐托尔、乳酸菌素等死菌制剂不受影响，饭前饭后均可服用。

2.2.3 注意与互用药物的配伍

益生菌不宜与收敛吸附剂如鞣酸、铋剂、活性炭、氢氧化铝及碱性药物同服，以免吸附或杀灭活菌。中药中往往含有鞣酸，也不宜同时服用。大多数活菌制剂对抗生素敏感，因此如果需要同时使用抗菌药物时应错开服药时间，如间隔2～4 h，以免影响肠道微生态药发挥作用。但复合乳酸菌胶囊、酪酸菌对多种抗生素有较强的耐受性，故可与抗生素同用，又如整肠生对黄连素、氨苄西林钠、乙酰螺旋霉素等耐受，可以同时使用;而对环丙沙星、诺氟沙星、痢特灵、亚胺培南-西司他丁不耐受，不宜同时使用。因此，在需要合用抗菌药物时，根据需要尽量选用不受抗菌药物影响的益生菌，也可以选用死菌制剂。

2.2.4 注意储存条件

微生物的生存易受环境中温度、湿度、光照的影响，厌氧菌更是不耐氧气，不同菌种对温度、湿度、光照耐受力差异较大，芽孢杆菌耐受力最强。因此，严格遵循制剂要求的储存条件，采取适当的方法贮藏，对确保益生菌在标注的有效期内存活至关重要。如含双歧杆菌的培菲康等，要求2～8 ℃保存，且有效期为1 年。同时要注意，大多数制剂为了确保活菌稳定性，采用比较有效的密闭包装，一旦打开使用，制剂失去了密闭下的相对稳定环境，会影响益生菌的活力，因此应尽快使用，尤其是含有双歧杆菌的制剂。

3 肠道微生态药的临床应用评价

肠道微生态药由于其调节肠道、快速构建肠道微生态平衡之功效，临床主要用于腹泻、便秘及肠道相关疾病。益生菌越来越被临床医生重视，但对其临床应用的安全性和疗效一直存在争议，如何对症选择合适的益生菌也一直困扰着临床医生。近年来，国际上以循证医学研究为证据开展临床应用评价研究，如2011 年世界胃肠病学组织(World Gastroenterology Organisation，WGO)进行了益生菌证据等级的全球概况汇总，及2013 年欧洲基础治疗胃肠病学会(European Society for Primary Care Gastroenterology，ESPCG)根据研究结果发布《益生菌治疗下消化道病症国际参考指南》，为微生态制剂的临床应用提供了循证医学证据。

3.1 WGO 全球指南:益生菌和益生元［1］

2011 年世界胃肠病学组织(WGO)根据益生菌证据等级的全球概况汇总，发布了“WGO 全球指南:益生菌和益生元”，主要涉及含有双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸杆菌(Lactobacillus)和嗜热链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、芽孢杆菌(Bacillus)的制品。证据级别大多为1b，部分为1a，很少为2b。将与肠道微生态药益生菌相关的内容选择列表，儿童和成人胃肠道疾病中的应用见表2 和表3。

表2 基于证据的益生菌在儿童胃肠道疾病中的应用

表3 基于证据的益生菌在成人胃肠道疾病中的应用

3.2 ESPCG 的《益生菌治疗下消化道病症指南》［6］

2013 年ESPCG 的《益生菌治疗下消化道病症指南》由多名国际知名的医学专家共同制订完成。专家详细阅读了该领域所有的临床研究文献，只保留证据级别较高的文献，最终纳入了37 篇关于益生菌治疗成人下消化道症状(多为肠易激综合征和抗生素相关性腹泻)的高质量文献形成该指南。充分肯定特定益生菌在预防成人抗生素相关性腹泻及缓解成人肠易激综合征患者腹痛、腹胀症状方面的作用，还可改善肠易激综合征患者的肠道运动情况并提高生活质量。但在便秘、排气、旅行者腹泻等其他适应证的使用尚待进一步研究。指南涉及了32 种益生菌，主要包含乳酸菌或双歧杆菌，有些包含酵母菌。指南为临床医生提供了32 种不同的益生菌制剂及其成分、剂量，用量为每次1.0 ×106～4.0 ×1011CFU，每天2～3 次，需持续使用1 个月。

该指南未纳入儿童的相关临床研究，由于儿童肠道菌群组成及数量与成人不同，因此该指南不适用于儿童下消化道病症。

3.3 其他临床应用评价

检索PubMed 文献数据库、中国生物医学文献数据库和中国医院知识数据库(China Hospital Knowledge Database，CHKD)期刊全文数据库，国内外有许多研究文献报道益生菌对炎症性肠病、肠易激综合征、幽门螺杆菌感染和慢性肝病，以及抗生素相关性腹泻具有疗效，但大多没有系统的循证医学证据研究。且益生菌使用指南及随机对照试验研究均指向西方人群，针对我国患者的临床试验数量较少，故对该结论仍需持谨慎态度。

3.4 临床应用安全性评价

由表1 可见，国内使用的肠微生态药多为有益的活的微生物制剂。而微生物的致病性与非致病性是相对的，与其所处的生存环境密切相关。正常微生物菌群由于定位转移和宿主转换都可能使宿主致病，如在肠道是正常菌，转移至其他部位就可能是致病菌;在动物是非致病菌，转移到人类就可能是致病菌。因此，微生态药的临床应用安全性自应用以来一直受到临床关注，在临床中也已经发现在某些特定情况下，乳酸菌，包括双歧杆菌已经被分离作为菌血症和心内膜炎的病因。因此，随着益生菌的研究和应用的发展，安全性问题必将越来越受到关注［7］。

4 结语

益生菌的作用是协助维持机体的天然肠道微生物群，临床使用的肠道微生态药主要为益生菌制剂。目前，临床试验已成为国际上验证益生菌是否有效的公认标准，根据循证医学证据研究发布指南性文献，为临床使用益生菌提供循证医学的证据。期待国内开展针对我国患者的益生菌应用的循证医学研究，提供更多高质量的循证医学证据。对于同一菌株的不同制剂、不同剂量治疗不同疾病或不同菌株的益生菌制剂均应进行严格临床验证，以保证疗效与应用安全。

［1］ World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guidelines:Probiotics and prebiotics ［OL］. http://www. worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/Probiotics_FINAL_Mandarin_2011. pdf

［2］ Kayser FH. Safety aspects of enterococci from the medical point of view［J］. Int J Food Microbiol，2003，88(2/3):255-262.

［3］ Montalto M，Arancio F，Izzi D，et al. Probiotics:history，definition，requirements and possible therapeutic applications［J］. Ann Ital Med Int，2002，17(3):157-165.

［4］ Saavedra JM，Abi-Hanna A，Moore N，et al.Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria:tolerance and safety［J］.Am J Clin Nutr，2004，79(2):261-267.

［5］ Donohue DC. Safety of probiotics［J］. Asia Pac J Clin Nutr，2006，15(4):563-569.

［6］ European Society for Primary Care Gastroenterology. Systematic review:probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice-an evidence based international guide［J］. Aliment Pharmacol Ther，2013，38(3):864-886.

［7］ 吴斌，史亦丽.临床常用微生态药制剂的组成分析与合理用药［J］.临床药物治疗杂志，2010，8(5):22-25.