微生态制剂进展与应用中的药学监护

张石革 (北京大学第四临床医学院，北京 100035)

微生态制剂(probioties，microecologics)亦称微生态调节剂(microecological modulator)，包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)、合生元(snybiotics)，是针对广谱抗生素大量应用后所致的菌群紊乱，在微生态理论指导下，调整胃肠道、阴道微生态菌群失调，保持微生态环境平衡，提高机体健康水平或增进健康状态的益生菌及其代谢产物和生长促进物质的制品。近10 年来，伴随着微生态学的飞速发展，其研究和临床应用不断拓展，取得了良好的效益。

微生态制剂中所含细菌为健康人肠道正常菌群(活菌、活+死菌、死菌)，服后直接寄生于肠道，成为肠道内正常的生理性细菌，可调整、重建肠道菌群间的微生态平衡，并呈占位性保护，与肠道黏膜上皮紧密结合形成生物膜，封闭致病菌的吸附、植入［1］，治疗由内、外源性病原微生物引起的感染。临床常见的微生态益生菌株有乳酸菌类的乳酸杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、粪链球菌、枯草杆菌;芽孢杆菌类的蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌;非常驻菌类的双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌、丁酸梭菌、酪酸梭菌、双歧杆菌-嗜酸杆菌-肠球菌三联活菌及枯草杆菌-肠球菌二联活菌制剂等。

1 微生态制剂的药理学与临床评价

正常人体胃肠道内有400～500 种菌群(细菌、真菌、支原体、螺旋体、病毒)寄生，大约100 亿个，总质量约1.2 kg，占人体微生物总量的78.6%，其共同生长，相互依赖或制约［2］。

菌群不但决定人的口味，同时许多有益菌(益生菌)可制约致病菌株和过路菌株的繁殖，减少肠内毒素产生，维持肠道正常菌群的平衡，调节免疫功能;此外，也促进人体对营养物质的吸收。微生态制剂的作用繁多，其主要药理作用可概括为调节、抑菌、保护、免疫、平衡、营养［3-4］。

1.1 微生态制剂的主要作用

1.1.1 抑制肠内有害菌株，维持人体微生态平衡:微生态制剂通过占位效应、营养竞争、分泌抑菌或杀菌物质、产生有机酸、刺激分泌型免疫球蛋白(sIgA)分泌等机制阻止致病菌及毒素黏附，抑制或拮抗致病菌和其他微生物生长，从而纠正菌群失调。如抑制沙门菌、志贺菌、致病大肠埃希菌、霍乱弧菌的生长或增殖，调节由于抗菌药物、化疗、放疗、手术、过敏性疾病等引起的人体正常菌群失调，防治二重感染(抗生素相关性腹泻)。

1.1.2 维持正常肠蠕动，缓解便秘:便秘者肠道中的菌群与正常肠道菌群结构发生显著变化，其中的乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌等的菌群数量明显减少，而肠杆菌和肠球菌、大肠杆菌等的数量升高，补充益生菌可有效地缓解便秘［5］。便秘者服用微生态制剂后紊乱的肠道菌群可有回调趋势，使便秘得到较好缓解。另外，肠道内通过双歧杆菌发酵，产生大量的短链脂肪酸，刺激肠道蠕动、增加粪便湿润度并保持一定的渗透压，从而防止便秘的产生，同时对产荚膜梭菌、大肠杆菌、艰难梭菌的生长有一定的抑制作用;乳酸杆菌制剂则通过调节免疫、拮抗肠道致病菌等保持肠道微生态平衡，从而有益于维持宿主肠道正常功能。微生态制剂在体内代谢产生多种有机酸［6］，促使肠道pH 值下降，调节肠道正常蠕动，同时可促进食物残渣排泄，中和结肠内粪便长期滞留所产生的毒素，减少水分的吸收，改善粪便的成分、肠道运输及缩短粪便在远端结肠、直肠内滞留时间［7］，利于粪便由直肠进入肛门而治疗便秘［8］。

1.1.3 屏障作用(生物和化学屏障):健康的肠道黏膜存在一层微生物屏障，病原微生物只有突破屏障，通过自身的甘露糖与肠道黏膜上皮细胞受体结合才能附着、定植或繁殖。微生态制剂可以尽早通过磷壁酸结合而建立微生物屏障(黏膜与皮肤上皮细胞的菌群膜)，限制肠道病原微生物及毒素与肠道黏膜上皮的接触［9］。其中双歧杆菌、乳杆菌可与肠道黏膜上皮细胞特异性结合，并与其他厌氧菌结合共同占据肠黏膜表面，形成生物膜屏障［10］，构成肠道的定向阻力，阻止致病菌的入侵与定植，对条件致病菌大肠埃希菌、变形杆菌、痢疾杆菌、葡萄球菌和沙门菌属均具有强大拮抗作用，阻止其附着、占位、定植、生长和增殖。此外，双歧杆菌在代谢过程中可产生大量乳酸、丙酸、醋酸，降低肠道pH 值和电位，抑制致病菌生长，以维持肠道菌群平衡。乳酸菌可以抑制或杀灭幽门螺杆菌(Helicopter pylori，Hp)，显著提高Hp 的根除率［11］，阻止Hp 于黏附胃肠上皮和抑制IL-8 释放，减轻胃肠道炎症或Hp 感染［12］。此外，益生菌对复发性Hp 感染也有显著效果，且同时减少Hp根除过程中的不良反应［13］。

1.1.4 营养作用:双歧杆菌可合成维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、泛酸、烟酸、叶酸等多种维生素，促进人体对蛋白质的消化、吸收，促进机体对钙、铁、维生素D 的吸收，促进食欲，帮助消化;乳链球菌可促进合成维生素C;大肠埃希菌可促进维生素B2、维生素K 的合成［14］。

1.1.5 免疫作用:微生态制剂可增强体液和细胞免疫［15］，其本身即为免疫调节因子，激活吞噬细胞活性与功能，提高抗体水平，刺激宿主的免疫应答，提高免疫系统的防御能力，增强机体抗感染能力和非特异性免疫反应，增强巨噬细胞的吞噬活性以及补体和网状内皮系统功能［16］。微生态制剂可减少肠内有毒物质的产生，维持肠道黏膜结构的完整性，保障微生态系统的能量流、物质流和基因(信息)流“三流”的正常运转。同时，微生态制剂中的益生菌可发挥特异性免疫功能，促进人体B细胞产生抗体。

1.1.6 保护肝脏作用:微生态制剂可以利用、吸收肠内含氮的有害物质，抑制产氨的腐败菌，减少内毒素产生，减轻肝损伤，降低肠内酸度，并减少分解尿素的细菌数量，降低血氨水平［17］。对肝硬化患者，微生态制剂可以减轻肝脏纤维化时的细胞损伤及细胞器变形的程度，减慢假小叶的形成速度以及改变肠道黏膜功能，改善肝硬化患者症状，促进黄疸消退，降低肝脏转氨酶天门冬氨酸氨基转移酶水平，升高白蛋白。

1.1.7 抑制肠内自由基及过氧化脂质:微生态制剂中的益生菌具有激活机体细胞内超氧化歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的作用［18］，促使抗氧化物产生［19］，减少自由基的损伤。通过对机体体内微生物菌群调整，激发机体本身的效应(如微生态系、免疫系和代谢系的活动)，来调节自身，延缓衰老进程。微生态制剂尚可有效地降低胆固醇水平，乳酸菌可产生3-羟基-3-甲基戊二酸，抑制羟甲戊二酰辅酶A 还原酶的活性;同时发酵乳中的乳清酸衍生的代谢物可降低胆固醇浓度，或由于乳酸菌可将胆固醇有效地同化而使之不能进入血液中。体外研究发现，益生菌可能通过以下作用机制降低血浆胆固醇水平:(1)益生菌所产生的游离胆酸盐可与胆固醇共沉淀;(2)细菌的酶对胆酸盐的去结合作用;(3)胆固醇结合至细菌细胞膜或胞壁上;(4)细菌对胆固醇的吸收和转化(转化为人体不吸收的粪甾醇类);(5)共沉淀和吸收作用同时发生;(6)直接降低胆固醇［20］。

1.1.8 解毒作用:控制内毒素血症，促进有毒药物降解、排泄。乳酸杆菌和双歧杆菌均可抑制肠道腐败菌和产生尿素酸的细菌，减少内毒素和尿酸酶的含量，降低血氨浓度［21］，有助于防治肝性脑病。

1.2 微生态制剂的临床应用

微生态制剂主要用于肠道菌群失调引起的腹泻，或由寒冷和各种刺激所致的激惹性腹泻，但对由细菌或病毒引起的感染性腹泻早期应用无效;在应用抗菌药物和抗病毒药后期，可辅助给予，以帮助恢复菌群的平衡。在应用中，宜充分了解微生态制剂的功能、作用和效果，若用于疾病控制和调节胃肠道环境，以预防为主，采用早期、适量、持之以恒的给药原则;若用于治疗，则应联合(多菌株)、足量(高菌量)、掌握与抗生素治疗之间的适宜间隔(36 h)。

2 微生态制剂的临床应用监护

2.1 按临床特征遴选用药

(1)依照临床特征来合理选用。如需尽快建立一个肠道正常菌群，宜用双岐三联活菌胶囊(培菲康)，其所含的粪链球菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌分别定植在肠道上、中、下部位，迅速繁殖，作用快而持久，在整个肠道形成一道屏障;或选用金双歧，亦为长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌的三联活菌制剂，其中长双歧杆菌更适宜国人。对痉挛性和功能性便秘者，可选用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、乳酸菌、乳酸菌素等，其成分为乳酸菌、双歧杆菌，在繁殖中会产生有机酸，使肠管水分的分泌增加，同时肠道的酸性降低，促使粪便中水量增多而使粪便易于排出。(2)对伪膜性肠炎或食物中毒，可首选酪酸菌，其耐酸且抗腐败性强。(3)微生态制剂大多数为细菌或蛋白，在服用时宜注意过敏反应。(4)服用微生态制剂后对抗生素的耐药性是否转移?目前的研究表明，除少数乳酸菌的抗药基因由编码而可在远源细菌转移外，大多数乳酸菌、双歧杆菌的耐药性为非转移的。但鉴于缺乏大样本循证医学的研究结论，迄今仅为推论。

表1 临床常用的微生态制剂

2.2 掌握合理的使用剂量

微生态制剂的剂量应适宜，一般在3 亿个活菌左右。过量会致腹泻，过少则达不到治疗效果。另应注意益生菌与寡糖的协同作用，寡糖可作为底物被肠道正常菌群利用，能选择性地刺激肠内益生菌生长、繁殖，作为某些益生菌的增殖因子，增强益生菌的竞争优势;益生菌分泌的消化酶可使寡糖消化为单糖，被益生菌或机体利用。

2.3 权衡微生态制剂与抗生素的协同和相杀的相互作用

合理、适宜联合应用抗生素和微生态制剂具有协同作用，肠道正常菌群紊乱严重或致病菌危害较为严重时，可先应用抗生素清理肠道，后用微生态制剂调整胃肠道菌群［22］。但两者也有相杀作用，有关微生态制剂与抗生素联合应用的不良相互作用不能一概而论，须考虑两者之间的微生态菌株对抗生素的敏感性、抗生素在肠道吸收率、抗菌谱的宽窄及服用时间间隔的差异。地衣芽孢杆菌制剂对第3 代头孢菌素、庆大霉素、氧哌嗪青霉素等药物不敏感，对环丙沙星、亚胺培南-西司他丁等高度敏感，故服用时应停用此类抗菌药物;双歧三联活菌制剂对头孢菌素、庆大霉素、环丙沙星、亚胺培南-西司他丁等高度敏感，服用时应停用此类抗菌药物。但死菌制剂和地衣芽孢杆菌、酪酸菌可与抗菌药物联合应用;乳酸菌素、复方乳酸菌胶囊、嗜酸乳酸菌胶囊须与抗生素联合应用。药师应权衡下列措施:(1)从治疗腹泻的效果上，应先服用病原菌敏感抗生素或在肠道不易吸收的抗生素(庆大霉素、卡那霉素、新霉素、制霉菌素)以杀灭致病菌株后，再及时调节菌群。(2)尽量选择窄谱抗生素，避免大剂量、长疗程。(3)两类药服用间隔时间至少2 h。

2.4 妥善利用与双八面体蒙脱石的协同作用

双八面体蒙脱石(思密达)是从天然蒙脱石中提取的微粒，具有双八面体层纹状分子结构及非均匀性电荷分布，其作用是覆盖于消化道，与黏膜蛋白结合以加强消化道黏液的韧性以对抗攻击因子，增强黏液屏障，可预防胃酸、胃蛋白酶、酒精、病毒、细菌及其毒素对消化道黏膜的侵害;并对病毒、细菌及其毒素具有极强的吸附能力，使其失去致病作用。其与微生态制剂的作用机制截然不同，主要用于成年人急慢性腹泻、妊娠期妇女、儿童急性腹泻及儿童迁延性腹泻、旅行者腹泻等，但两者联合应用相得益彰，但服用时应注意:(1)对严重的痢疾杆菌腹泻，也须联用抗生素;(2)治疗急性腹泻时首剂加倍;(3)如与微生态制剂联合必须注意间隔时间，在服用思密达前1 h 服用。(4)食道炎患者宜于餐后服用，其他患者于两餐之间服用。

2.5 重视支持治疗

腹泻由多种不同病因所致，所以在应用微生态制剂治疗的同时，实施对因治疗不可忽视。腹泻消失的快慢，有赖于正确的诊断和治疗。(1)由于胃肠液中钾离子浓度较高，腹泻常可致钾离子的过量丢失，低血钾可影响心脏功能和传导，故需特别注意补充钾盐(枸橼酸钾、门冬酸钾镁)。(2)长期或剧烈腹泻时，体内水、盐的代谢可发生紊乱，常见为脱水症和钠、钾代谢紊乱，严重者可危及生命。因此，在针对病因治疗同时，还应及时补充水和电解质，以调整不平衡状态。可口服补液盐粉剂或口服补液盐2 号粉剂，每袋加500～1 000 ml 凉开水溶解后饮服，以每公斤体质量50 ml 于4～6 h 内服完。(3)腹泻时由于大量排出水分，可使全身血容量下降，血液黏稠度增加和血流缓慢，使脑血液循环恶化，诱发脑动脉闭塞、脑血流不足、脑梗死，也应给予关注。(4)频繁水样腹泻且无明显炎症者，同时给予收敛剂(双八面体蒙脱石、鞣酸蛋白)，收敛剂通过抑制结肠蠕动或减轻结肠黏膜刺激，收敛和保护肠黏膜免受刺激，协助或调节肠道的菌群平衡，达到减少排便次数而止泻。(5)低蛋白血症者给予补充蛋白。(6)长期和慢性腹泻患者多伴随免疫功能减退，应给予适宜的免疫增强剂。

2.6 注意保护活菌制剂的活性

对微生态制剂稳定性的影响因素包括温度、湿度、酸度、金属和机械摩擦的力度［23］。但不同菌株对高热的耐受性差异较大，其中芽孢杆菌、酪酸菌耐热力最强，乳酸菌、乳杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、双歧杆菌等不耐热，死菌无关，应区别处置:(1)部分微生态制剂要求冷链和于低温处(2～10 ℃)保存，如双岐三联活菌胶囊(培菲康)［24］。(2)部分活菌不耐酸，宜在餐前30 min 服用，如双歧杆菌活菌(丽珠肠乐)。(3)大多数微生态制剂不耐热，服用时不宜以热水送服，宜选用30～40 ℃温水。(4)不宜与抗酸剂、抗生素、磺胺类、小檗碱、活性碳、鞣酸蛋白、铋剂或氢氧化铝同服，以免杀灭菌株或减弱药效，或至少间隔时间约2 h。此外，微生态制剂大多数为细菌或蛋白质，服用时宜注意过敏反应。另有继发感染的可能。偶见粪便干燥、腹胀。过敏者禁用。

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