他汀类药物安全性的再认识

李 霞(综述)，马依彤(审校)

(1.新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科，乌鲁木齐 830011； 2.新疆医科大学第五附属医院老年病科，乌鲁木齐 830011)

自1987以来，他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)被广泛用于降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，且能显著降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率、心血管病病死率乃至全因病死率，他汀类药物使心血管事件的发生减少25%～45%[1]。一般来说，大多数患者对他汀类药物有很好的耐受性，且不良反应小，常见不良反应有肌肉病变、肝脏酶学增高及横纹肌溶解，停止用药或减少药物剂量后这些不良反应就会消失[2]。但近年来,国内外研究争论的焦点是他汀类药物是否会引起认知功能缺陷、肿瘤及糖尿病。

1 他汀类药物和认知功能

长期使用他汀类药物是否会引起认知功能缺陷，目前证据不足，仍在争论中[3]。因为正常的神经元功能活动需要胆固醇的参与，从理论上讲，如果过度抑制胆固醇合成途径，会导致神经系统识别功能障碍。Wagstaff等[4]对60例使用他汀类药物的研究进行分析后认为，他汀类药物有引起认知功能障碍的可能，这种功能障碍主要表现为近期或远期记忆力下降、行为改变、注意力不集中、妄想和焦虑。约50%的患者症状出现在接受他汀类药物治疗的最初2个月内，约42%的患者停止服用他汀类药物后记忆力得到恢复。有报道认为，他汀类药物可以改善患者的认知功能[5]。在一项655例患者使用他汀类药物治疗的研究中，平均随访11个月后发生痴呆的发生率偏低，而且认知功能的损害程度也较低[6]。同样，在一项他汀类药物与安慰剂对照试验中，随访半年后发现接受他汀类药物治疗的患者认知功能得以改善[5]。也有研究认为，他汀类药物和认知功能之间无明显关系[7]。PROSPER研究中5804例患者每日服用40 mg普伐他汀，每9个月进行一次认知功能评估，平均随访42个月后，所有受试者均有认知功能的下降，但更重要的发现是普伐他汀组对认知功能的影响与安慰剂相比无明显差异[8]。一项随机临床试验调查了20 536例受试者[9]，每日服用辛伐他汀40 mg，平均随访5.3年，辛伐他汀组与安慰剂组相比，认知功能无明显差异[10]。Jukema等[1]研究了12项随机对照试验使用他汀类药物与认知功能的关系，结果发现，有9项试验中他汀类药物和安慰剂对照对认知功能的影响无明显差异，1项试验使患者的认知功能下降，还有2项试验结果认为他汀类药物对认知功能是有益的。

关于他汀类药物和认知功能关系的研究大多数随访时间相对比较短，因此限制了两者关系的评价。Hyttinen等[11]采取两种标准化的方法对37例已服用他汀类药物15年的家族性高胆固醇血症患者进行认知功能评价，在调整年龄、性别、教育程度及共病条件等因素后发现他汀类治疗组的记忆力较对照组更好。目前，缺乏前瞻性研究去评价长期服用他汀类药物对认知功能的影响。综合所有随机临床试验证据认为没有证据能判定他汀类药物对认知功能的影响是有利还是有害[1]。

2 他汀类药物和肿瘤

早期动物实验发现他汀类药物有致癌性。Newman等[12]报道，他汀类降脂药物对啮齿类动物有致癌作用，同时预测他汀类药物对人类同样具有致癌作用。有观察研究认为，血胆固醇水平较低会增加癌症发生的风险，其机制并不明确，引发人们对他汀致癌的担忧[13]。相反，越来越多的证据表明他汀类药物可能具有抗癌作用。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是甲羟戊酸途径的主要限速酶，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)阻止羟甲基戊二酰辅酶A转换为甲羟戊酸，从而引起甲羟戊酸及其产物的生成[14]。甲羟戊酸及其产物是维持细胞膜完整性、信号转导、蛋白质合成的重要物质，因此他汀类药物可以抑制肿瘤细胞的生成、生长及代谢。大量动物实验研究证实，他汀类药物可以诱导细胞凋亡和减弱细胞的侵袭力，上述原因可能是他汀类药物抑制肿瘤的机制[15]。

目前他汀类药物与人类肿瘤的关系及机制仍不明确。关于他汀类药物在肿瘤安全性方面有争议的文献已相继报道。一项病例对照研究表明，他汀类药物可使发生结直肠的相对危险度减少47%[16]。相反，CARE试验报道使用普伐他汀后可增加乳腺癌发生的风险[17]。目前，仅有两项随机对照试验报道服用他汀与安慰剂相比癌症的发生风险增高。一项是PROSPER研究发现，普伐他汀组发生癌症的风险比安慰剂组高[8]；另一项研究是LIPID试验，分析后发现老年亚组中普伐他汀治疗组与安慰剂组相比，肿瘤的发生风险高[18]。Bonovas等[19]研究他汀类药物对肿瘤的作用，共纳入了12项随机对照研究，评价结果是他汀类药物并不会引起肿瘤的发生，对资料进行Meta分析后发现普伐他汀组引起癌症风险增高，可能与年龄有关，高龄组发生肿瘤的风险增加。PROSPER研究结果显示，普伐他汀组肿瘤发生的危险增高可能存在受试者选择偏倚，延长随访期，平均随访10年后，发现他汀治疗组与安慰剂组相比，肿瘤的发生率无明显差异[8]。Alberton等[2]对33项随机对照试验进行Meta分析后发现他汀治疗组和对照组相比，肿瘤的发生率无明显差异(35.9% vs 6.0%；OR=0.99,95%CI0.94～1.04,P=0.69)。总之，从目前的系统评价及Meta评价的资料来看，他汀类药物治疗并不增加肿瘤发生的风险。

3 他汀类药物和糖尿病

Freeman等[20]于2001年在 WOSCOP研究中首次报道了他汀类药物与新发2型糖尿病的关系，该研究中5974例患者每日服用40 mg普伐他汀，与安慰剂组比较，发生2型糖尿病的风险下降了30%(RR=0.7,95%CI0.50～0.99)。然而，JUPITER研究报道瑞舒伐他汀与安慰剂相比增加了2型糖尿病的发生风险[21]。WOSCOP和JUPITER研究对他汀类药物是否能引发糖尿病得出了有争议的结论[20-21]。大量的荟萃分析对他汀类药物对糖尿病的作用进行了系统评价[22]，共纳入13项试验91 140例受试者，平均随访4年，使用他汀类药物组使新发糖尿病风险增加了9%(OR=1.09；95%CI1.02～1.17),但是他汀治疗组冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率、心肌梗死及脑卒中的发生率与对照组相比显著降低，老年患者使用他汀类药物使新发糖尿病的风险更高。糖尿病是心血管疾病的等危症，而广泛使用他汀类药物又有新发糖尿病的风险，研究者质疑他汀类药物的安全性。一项荟萃分析发现使用大剂量的他汀与中等剂量相比发生新发糖尿病的风险高[23](OR=1.12,95%CI1.04～1.22)，但从临床的角度观察，使用大剂量他汀主要心血管事件的发生与中等剂量相比显著降低[23](OR=0.84,95%CI0.75～0.94)。因此，他汀类药物减少主要心血管事件发生的益处显著优于其引发糖尿病的风险。有研究者认为他汀类药物引发新发糖尿病可能的机制是其抑制了葡萄糖转化过程，也有学者认为他汀类药物影响了胰腺β细胞功能，导致胰岛素分泌和释放减少，从而引起血糖代谢异常[24]。

4 小 结

大量的Meta分析和系统评价表明目前对使用他汀类药物可引起认知功能改变和引发肿瘤的证据还不充分，但可增加新发2型糖尿病的风险。与他汀类药物对心血管的保护作用相比，新发糖尿病的风险是微不足道的，因此对患有心血管疾病的患者和具有心血管高危因素的患者强烈推荐使用他汀类药物。

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