普伐他汀对子痫前期预防及治疗作用的研究进展

李亚茜，张如梦，冯静*

(1.华北理工大学，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院产科，河北 石家庄 050031)

0 引言

子痫前期(pre-eclampsia，PE)作为妊娠期特有的疾病，在妊娠20周后出现。主要表现为高血压和蛋白尿等，不仅对母婴健康有影响，还是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因[1]。直到今天，PE的病因和发病机制尚不清楚，目前有研究表明PE与心血管疾病的发生存在相关性[2]，两种疾病共同的危险因素包括：血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、心血管疾病家族史、肥胖等。两种疾病共同的发病机制包括：血管生成平衡紊乱、血管内皮细胞功能障碍、血管内炎症、高凝状态、氧化应激以及Ⅰ型血管紧张素-Ⅱ受体抗体增加等。这为普伐他汀用于要预防和治疗PE提供了理论基础。

1 普伐他汀在防治PE中的作用机制

1.1 普伐他汀可改善血管生成因子/抗血管生成因子失衡

PE的确切病因现在还未完全阐明，其基本病理特征是母体全身血管内皮功能障碍、抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng)和促血管生成因子(VEGF、 PlGF)之间的系统失衡和(或)胎盘血管生成失衡。在PE动物模型中使用的普伐他汀可降低动脉血压，改善血管功能，降低循环中的sVEGFR-1(sFlt-1)和sEng的水平，并增加PlGF 和VEGF的水平[3]。2018年向欠欠、杨孜[4]等人用L-NAME及LPS两种不同方式诱导的PE样小鼠模型，并分别给予普伐他汀，结果显示普伐他汀可以降低两种不同 PE 样小鼠模型血清中的 sFlt-1 水平，同时可提高 PlGF 及VEGF的水平；但在肝脏中，普伐他汀对L-NAME 诱导的 PE 模型中的VEGF、PlGF有调节作用，而对LPS诱导PE模型作用不显著，这种差异可能与两种PE模型的诱发机制不同有关。提示普伐他汀在PE中可能具有多种作用机制。有病例报道显示[5]普伐他汀可用于逆转血管生成/抗血管生成因子失衡的情况。该孕妇有习惯性流产，其与正常孕妇相比血清 PAPP-A浓度较低，sVEGFR-1和sEng的血浆浓度较高。在其孕17周+4天时给予普伐他汀20mg/天，后sVEGFR-1水平降至正常范围，PlGF水平增加，sEng水平降低，且该婴儿在2岁时各项生物学参数及发育均正常，从而证明普伐他汀在血管生成失衡中的潜在用途。de Alwis等人[6]用他汀类药物处理诱导后出现内皮功能障碍的原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和子宫微血管细胞(UtMV)，高剂量的辛伐他汀和瑞舒伐他汀严重损害了HUVEC的生存。200µM辛伐他汀可显着降低UtMV存活率。但是普伐他汀可明显减少内皮功能障碍的关键介质ET-1和sFLT-1的分泌。更重要的是，与罗苏伐他汀和辛伐他汀相反，普伐他汀未发现毒性作用。

1.2 普伐他汀可体内降低氧化应激水平

正常妊娠时，体内抗氧化水平与氧化水平均相应增加，维持较高水平的动态平衡。当体内活性氮簇(RNS)与活性氧簇(ROS)过多，但体内抗氧化水平不足以抵抗时，孕早期胎盘灌注不足，母体内氧化应激水平升高，形成的超氧化物和自由基，可攻击核酸、蛋白质、脂类、细胞膜的磷脂，导致内皮损伤及内皮细胞功能障碍。当氧自由基作用于不饱和脂肪酸时，将会导致脂质的过度氧化。丙二醛作为脂质过度氧化的重要产物之一，可以作为氧化应激水平的标志物。Bauer等[7]在减少子宫灌注压模型中，对应用普伐他汀前后做了血清丙二醛(MDA)及抗氧化能力水平的测定，发现普伐他汀可以有效缓解模型导致的氧化应激水平的增高，提示普伐他汀可以有效降低PE孕妇中升高的氧化应激水平。Tsur与他的同事[8]研究表明母体内血红素加氧酶-1(HO-1)具有抗炎和抗氧化活性，对于缺乏HO-1小鼠，普伐他汀诱导母体肝脏和胎盘HO-1活动，可以改善胎盘功能并改善胎儿存活率。Antonio等[9]在sFlt-1诱导的小鼠模型中，观察到应用普伐他汀除了可降低血清中sFlt-1、sEng水平外，还可以逆转模型中升高的主导氧平衡的急慢性缺氧的标志物——缺氧诱导因子1α、缺氧诱导因子2α及组织生长因子β3，这些因子在缺氧时会抑制滋养细胞的分化。由此可见，普伐他汀在该模型中，除了重塑血管生成平衡，还可以改善胎盘的缺氧状况。普伐他汀降低体内氧化应激水平可以通过多种途径介导。

1.3 普伐他汀可调节免疫应答水平

国外有研究表明[10]，对于反复性流产及胎儿生长受限的小鼠，组织因子是参与胎盘和胎儿损伤的重要因子，普伐他汀通过下调单核细胞和滋养细胞上组织因子的表达，可以预防胎盘损伤并对习惯性流产小鼠的妊娠有保护作用。Yang[11]等人研究普伐他汀可以通过靶向TLR4/NF-κB途径改善LPS诱导的大鼠PE模型中的PE样表型。在正常妊娠过程中，免疫因子Th1/Th2比例降低，呈动态平衡，外周血中Th2有助于母体的免疫耐受。王志尹等人[12]发现普伐他汀能抑制炎性转录因子AP-l的激活，下调LPS诱导的miR-155的表达，从而抑制绒毛外滋养细胞凋亡过度，保护其侵袭迁移的能力。在使用他汀类药物治疗自身免疫性疾病的过程中发现，INF、IL- 2等多种Th1型细胞因子分泌的减少，而IL- 10、TGF-β、IL-4等Th2型细胞因子表达的升高。

2 普伐他汀在胎盘中的代谢

胎盘有许多保护功能，可以帮助减少潜在毒性物质向胎盘转移。普伐他汀的低亲脂性和胎盘外流转运蛋白向母体回路的挤压表明普伐他汀自胎盘向胎儿的转移相当有限，外排转运蛋白的存在，降低了普伐他汀跨胎盘的转移。由于外排蛋白活性较高，普伐他汀不太可能在合体滋养层或胎儿循环中积聚。这些证据支持了普伐他汀在妊娠期的具有良好药代动力学特征，但是，胎盘摄取普伐他汀后对母儿的影响尚待确定[13]。

3 普伐他汀在孕期应用的安全性及优势

近些年的动物实验发现普伐他汀对PE组胎鼠不仅无胚胎毒性，还对患病的母鼠和胎鼠均具有一定的保护作用。国外研究发现[16]，将携带人肾素基因的雄性大鼠与携带人血管紧张素原基因的雌性大鼠交配后，雌性大鼠在妊娠期间会出现血压升高及蛋白尿这些PE的典型症状。PE会引起心室肥大及纤维化等不可逆结构性变化，这种病理性心脏重塑可能与以后的心血管疾病风险增加有关，而普伐他汀治疗可以缓解这种变化，改善心室重塑。另一研究发现[14]喂食小鼠普伐他汀的PE小鼠相较于对照组可改善该动物模型中后代生后的生长和糖代谢功能。Garrett等人[15]研究表明，PE母亲及其后代远期罹患心血管疾病的风险增高，而普伐他汀对小鼠的远期不良健康影响有一定的改善。Costantine等人[17]将妊娠12-16周的孕妇随机分为普伐他汀组和对照组，结果发现，两组孕妇的药物副作用、胎儿先天畸形和不良事件的发生率无差异。且普伐他汀组中早产和PE的发生率较低，但不明显。Natasha de Alwis等人[18]用他汀类药物处理内皮功能障碍的子宫微血管细胞(UtMV)和原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，高剂量的瑞舒伐他汀和辛伐他汀对的存活率造成了严重的影响。但是普伐他汀并未发现对HUVEC和UtMV有明显的毒性作用，但普伐他汀可明显减少内皮功能障碍的关键介质ET-1和sFLT-1的分泌。此研究表明合理剂量的普伐他汀在用于高危产妇时是相对安全的，它可用于更多的临床实验之中。

4 展望

普伐他汀在妊娠中的安全性仍是一个重要问题。早期的一些动物实验因为受到选择偏倚的限制显示他汀类药物与胎儿先天性异常有关。这些年的研究控制了混杂因素，如糖尿病和肥胖等，暴露于他汀类药物的母亲其胎儿先天性异常的发病率与对照组或背景人群中的发病率相似。先天性异常风险增加的原因可能是糖尿病和肥胖等潜在危险因素，而非他汀类药物本身。故患有肥胖、高脂血症的高危孕妇，在孕期口服普伐他汀是否能得到较好的预防作用，也需进一步探讨研究。