抵抗素参与糖代谢及胰岛素抵抗发生机制的研究进展

赵默晗 ，宋光耀

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

0 引言

脂肪因子是一种细胞因子，源于脂肪组织(AT)所分泌，在体内的能量稳态、免疫、糖脂代谢调节、内分泌功能等多种代谢途径中都发挥了重要作用。抵抗素是其中重要的脂肪细胞因子之一，和胰岛素抵抗存在强关联性，通常认为其属于胰岛素抵抗和肥胖之间的一个核心纽带。近些年，多项研究在抵抗素对糖尿病各方面的影响上都取得了一系列进展，但究其根本尚不完全明确。

1 抵抗素的发现

抵抗素是在2000年至2001年由3个独立的研究小组同时发现的。Steppan[1]等证实，胰岛素功能会受到抵抗素抑制，他们认为抵抗素是噻唑烷二酮(TZDs)在3T3-L1脂肪细胞中的一个潜在靶点。Kim[2]等人通过微阵列等方式分析确定抵抗素为脂肪分泌因子(ADSF)。Holcomb[3]等人认为抵抗素是富含半胱氨酸的分泌蛋白家族成员，并且与FIZZ1相关的表达序列标签，他们将其命名为FIZZ3。

1.1 抵抗素的结构与分布

抵抗素为多肽类型激素，相对分子质量为12.5 kDa，其半胱氨酸含量极为丰富。在动物中，抵抗素很少出现在巨噬细胞、单核细胞内，更多的表达于白色脂肪组织(如乳腺、附睾、皮下等)[4]。截止目前，并未就垂体、骨骼肌、肾、肺、心等器官中的抵抗素表达形成一致观点。从抵抗素表达部位来看，人类明显不同于动物。大多认可人类脂肪组织中的抵抗素表达水平低于巨噬细胞、单核细胞这一观点，人类脂肪组织仅仅只有在血脑屏障内低水平表达。

2 胰岛素抵抗的发生机制

胰岛素减低血糖的机理就在于其能对肝脏葡萄糖生产进行抑制，刺激组织更有效的摄取葡萄糖，同时推动外周组织利用葡萄糖。而脂肪组织、肌肉、肝脏等靶器官(受胰岛素作用)降低胰岛素影响的敏感性则是胰岛素抵抗的本质。全身的能量平衡、稳态调节由多种信号通路共同完成，胰岛素与胰岛素受体的结合会引起一些列复杂的信号事件，最主要的是胰岛素应答葡萄糖转运蛋白4 (GLUT-4)从细胞质囊泡转移到质膜[5-7]。胰岛素受体底物(IRS)磷酸化是胰岛素作用的关键步骤，所以胰岛素大部分的生理作用都是通过与IRS磷酸化有关的信号通路来介导的[8-9]。

胰岛素抵抗被认为是大多T2DM发病的始作俑者，然而目前并未阐明胰岛素抵抗的形成与演化机理。大多数研究支持两种观点：1)脂质超载：脂肪细胞增多提升游离脂肪酸(血液循环内)及其代谢物水平，随之沉淀在胰岛β细胞、肝细胞、肌细胞这几种飞行脂肪细胞中，在此基础上对胰岛素信号转导形成抑制；2)炎症：脂肪细胞对巨噬细胞形成吸引，同时有白细胞介素-6、抵抗素、肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子分泌，利用Jun氨基末端激酶将JNK(胰岛素信号转导)从骨骼肌中阻断。

3 抵抗素参与糖代谢及胰岛素抵抗的机制

3.1 与葡萄糖转运蛋白相关的机制

跨膜蛋白家族成员中的葡萄糖转运蛋白(GLUT)通常用于细胞中的细胞外葡萄糖进入调控。截止目前，科学家已将人体内隐藏的12种GLUT发现，每种GLUT在不同组织中其作用也有所不同。GLUT-1是葡萄糖被细胞摄取后的一种运送载体。LiQiang[10]等人分析了人抵抗素处理的EA.hy926人内皮细胞的葡萄糖通透性。他们发现经过抵抗素处理的EA.hy926细胞对葡萄糖的通透性严重受损，他们认为这可能是因为抵抗素处理后导致了GLUT-1表达下调所导致的。此外EA.hy926细胞中过表达的GLUT-1可以恢复抵抗素对葡萄糖通透性的阻断作用，就此证实抵抗素能以过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)表达抑制为基础来抵抗GLUT-1转录。同样有研究证明抵抗素通过引起GLUT-1下调使血清葡萄糖潴留，从而导致高血糖。Di[11]等人评估了抵抗素对人滋养层细胞中葡萄糖摄取的影响和抵抗素在GLUT-1调节中诱导的信号转导类型。结果表明抵抗素引起滋养层细胞中ERK1/2途径的激活，ERK1/2途径的激活刺激了GLUT-1的合成，葡萄糖胎盘摄取量会因此增多。总之较高水平的抵抗素影响葡萄糖的摄取可能是通过减少细胞表面葡萄糖转运蛋白来实现的。

基于GLUT-4易化扩散属性，葡萄糖就此完成骨骼肌细胞的进入，从而摄取并转运葡萄糖。在AICAR、胰岛素和运动等的影响下，GLUT-4会由储存库(骨骼肌细胞内)向细胞膜、T管转移。相关研究证实[12-13]，大鼠肌肉细胞摄取葡萄糖的过程和结果均会受到抵抗素的抑制，他们认为其中很大的原因是因为抵抗素使GLUT-4转位的减少所导致的。Fan[14]等人的研究也发现抵抗素降低GLUT4转位。但是，Komatsu[15]等人通过PCR检测了泌乳和非泌乳牛的脂肪组织抵抗素基因的表达。他们发现，两种不同状态的牛的脂肪组织之间的GLUT-4mRNA的表达没有显著差异，但处于泌乳期的牛的脂肪组织中抵抗素表达缺增加。就此推论，GLUT-4基因表达很可能并无抵抗素参与。Moon[16]等人将L6大鼠骨骼肌细胞与重组胰岛素一起培养或者用含有myc标签的小鼠抵抗素基因的载体稳定转染，他们得出的结论是，经胰岛素刺激的葡萄糖摄取会受到抵抗素影响，而GLUT-4转位则不会受到其影响。所以抵抗素有可能是通过降低细胞表面GLUT-4的内在活性来实现对血糖的调控。

3.2 与胰岛素受体底物相关的机制

从胰岛素信号转导系统来看，IRS-1 和IRS-2这种中介分子极具决定性。IRS-1 主要在骨骼肌中表达，而β细胞(肝脏、胰腺)为IRS-2表达的主体器官。有研究表明 IRS-1、-2表达不足或磷酸化异常与胰岛素抵抗和 T2DM 的发生有重要联系。Steppan[17]等证实，3T3-L1脂肪细胞内，胰岛素的蛋白激酶B/Akt激活、PI3K激活、胰岛素受体磷酸化等功能会被抵抗素弱化。也有学者证实，IR磷酸化水平(酪氨酸残基)减少约40%，相应地，IRS-1 磷酸化水平也降低了40%。同样有研究[18]证明在高抵抗素血症的动物的脂肪和骨骼肌中IRS-1、2蛋白水平和IRS-1、2磷酸化状态均降低，这些变化进一步影响糖代谢，造成葡萄糖耐受不良。在过去的研究[12-13,18-20]中，很多都印证了抵抗素通过降低IRS水平及其磷酸化从而产生胰岛素抵抗素、糖代谢异常等。而Moon等[17]认为，胰岛素受体磷酸化及其含量，胰岛素刺激后的IRS-1酪氨酸磷酸化均不会受到抵抗素影响，而酶促活性或PI3K的P85亚基可能与此有关。这也为研究人员在抵抗素与IRS相关通路上提供了新思路。

3.3 与细胞因子信号通路抑制因子3相关的机制

SOCS家族成员多种多样，比如细胞因子信号转导抑制因子SOCS-3，这种抑制因子会决定性的影响到胰岛素抵抗的产生。Steppan等[17]证实，3T3-L1脂肪细胞一旦经过抵抗素处理，即能对SOCS-3基因表达产生明显的诱导作用。他们进一步证明抵抗素增加了SOCS-3与胰岛素受体的关联，抑制SOCS功能可能会阻止抵抗素拮抗脂肪细胞的胰岛素作用。在他们的研究中证明了SOCS-3诱导是抵抗素的第一个细胞效应，它不依赖于胰岛素，抵抗素基于此而形成对胰岛素信号转导(脂肪细胞)抑制的可能性是存在的。Liu等人[19]用抵抗素培养大鼠肝癌细胞株H4IIE来观察抵抗素对大鼠肝细胞胰岛素敏感性及葡萄糖的影响。经过试验，大鼠经抵抗素诱导后，SOCS-3表达明显增加，从而导致了胰岛素多种作用被削弱，同时，抵抗素还可以增加H4IIE肝细胞中SOCS-3的mRNA和蛋白质。多个研究同时证实[20-21]，SOCS-3 表达会因抵抗素而明显提高，其会就此竞争性结合IR，糖脂异常代谢和胰岛素抵抗情况就此出现。

3.4 与AMP依赖的蛋白激酶相关的机制AMP依赖的蛋白激酶

生物能量代谢调节核心分子AMPK(AMP依赖的蛋白激酶)直接决定机体葡萄糖能否处于平衡状态，糖代谢等代谢性疾病研究需基于AMPK进行。γ-调节亚基、β-调节亚基、α-催化亚基组成的异源三聚体复合物家族中的AMP依赖的蛋白激酶一旦激活，即能推动GLUT-4向质膜转运。从而刺激葡萄糖的摄取。体内AMP/ATP比例增大时可以将AMPK激活，任意一种以ATP合成干扰为前提而将能量平衡打乱行为均可把AMPK激活。分析糖代谢与胰岛素敏感性受抵抗素影响的过程中，Satoh等[18]采用的方法是将腺病毒(可编码小鼠抵抗素)注射入雄性大鼠体内，实验结果证实，胰岛素抵抗会在提高抵抗素水平后出现。众所周知，AMPK活性会因脂联素与瘦素而增大，但抵抗素这种脂肪因子的效果刚好与脂联素、瘦素相反，因此，AMP依赖的蛋白激酶的活性可能会因抵抗素而被弱化。他们认为有可能高抵抗素血症通过降低AMPK活性和降低胰岛素对HGO的抑制作用来发挥其对肝脏的主要作用，导致在整个机体下的继发性肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗。Li等[22]同样证实，肝脏AMPK活性有可能受到抵抗素抑制，从而提高糖异生酶表达，导致糖代谢受到影响。与他们不同的是Qi等人[23]发现经过抵抗素处理的小鼠AMPK水平并没有显著变化。这种差异的产生可能与不同的动物及细胞模型相关。尽管争议存在，但不可否认的是抵抗素确实通过AMPK途径影响着糖代谢，但具体内容仍需进一步研究。

3.5 与Toll 样受体4相关的机制

部分报道证实，肥胖与循环抵抗素升高相关，抵抗素可到达下丘脑，进而导致下丘脑炎症和胰岛素抵抗。抵抗素与Toll 样受体4(TLR4)结合导致两个接头蛋白TIRAP和MyD88的募集，Akt、ERK1/2、JNK和p38等多种下游信号通路就此被激活。一旦被触发，resistin/TLR4信号通过下调酪氨酸磷酸化降低了IR和IRS的表达和活性[24-26]。与此相一致的是，SOCS-3、PTP-1B会因抵抗素而上调，就此将MAPK中JNK、p38激活，这对IRS1/2磷酸化有利，胰岛素信号通路脱敏现象就此出现[27-28]。

resistin/TLR4信号也会促进神经元的炎症反应，至少部分是通过激活转录因子AP-1和NF-kB导致促炎症细胞因子IL-6、TNFα和IL-1β的上调，胰岛素信号会受到此类细胞因子影响，胰岛素抵抗也会因此而增强。抵抗素通过TLR4也可以通过抑制AMPK磷酸化和激活Akt/mTOR来降低神经元自噬，从而促进神经元内质网应激和炎症反应[29]。

3.6 与成纤维细胞生长因子21相关的机制

抵抗素所导致的胰岛素抵抗及糖代谢异常也可归因于脂联素和成纤维细胞生长因子21(FGF21)信号通路的损害[30]。抵抗素会弱化AdipoR1/R2(脂联素受体)表达，并促进连接蛋白APPL1的下调，该蛋白与脂联素的胰岛素增敏作用有关。此外，抵抗素降低了FGF21及其受体成分FGFR1和KLB的表达，而这些成分导致FGF21信号通路受损且有益于胰岛素敏感性，因此胰岛素抵抗也会随之形成，进而造成糖代谢异常。

4 总结

抵抗素与糖代谢有着毋庸置疑的联系，目前，多种证据表明，抵抗素通过 GLUT、IRS、SOCS、AMPK、TLR4、FGF21等多种分子途径影响着胰岛素抵抗与糖代谢异常的发生与发展。但抵抗素在不同动物、细胞模型中所产生的作用和结果迄今仍无明显定论，因此明确抵抗素参与胰岛素抵抗及糖代谢的分子通路仍是今后的研究重点。对其深入的研究或许可为胰岛素抵抗与糖尿病之间提供新的思路，为疾病的预防与治疗提供有效的理论指导及临床意义。