帕瑞昔布钠超前镇痛对全胸腔镜肺叶切除术炎性细胞因子及氧合指数的影响*

时 飞 王明山 王伦青 梁效民 李井柱 邬怡萍 孙立新

(山东省青岛市市立医院(东院)麻醉科，青岛 266071)

完全电视胸腔镜(全胸腔镜)肺叶切除术具有切口小、开关胸时间短、术后疼痛轻等优点而逐渐广泛应用［1］，但其对单肺通气技术依赖性较高，术中高气道压、肺组织缺血再灌注损伤、低氧血症、单肺通气时间长及手术刺激等因素可诱发机体产生释放炎性细胞因子，导致急性肺损伤，影响患者术后肺氧合功能，不利于患者康复［2］。因此，采取有效措施对全胸腔镜围术期炎性细胞因子进行调控具有重要意义。王琳等［3］研究显示帕瑞昔布钠超前镇痛用于腹腔镜胆囊切除术具有抑制炎性细胞因子及应激激素的作用，但其对胸腔镜手术炎性细胞因子及肺氧合功能的影响尚无定论。本研究拟通过观察帕瑞昔布钠超前镇痛对因肺癌行全胸腔镜肺叶切除术的炎性细胞因子及氧合指数(PaO2/FiO2)的影响，探讨胸腔镜手术的肺保护措施。

1 临床资料与方法

1．1 一般资料

本研究获青岛市市立医院伦理学委员会批准(2011－18)，并与患者或家属签署知情同意书，有专人负责静脉注射帕瑞昔布钠或生理盐水，研究者和患者对有无注射帕瑞昔布钠均不知情(双盲)。

选择2011年6月～2012年5月择期行全胸腔镜肺叶切除术的肺癌患者56例，年龄50～70岁，体重指数(BMI)＜30，肺功能检查1秒用力呼吸容积/用力肺活量(FEV1/FVC)＞70%，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:胸科手术史、术前接受放化疗及免疫抑制药物治疗、严重消化道溃疡、血液系统疾病、心肺肝肾功能严重异常、严重高血压以及有非甾体抗炎药过敏史、阿司匹林哮喘史及术前1周曾服用过麻醉镇痛性药物或非甾体类药物。随机数字法分为帕瑞昔布钠组(P组)和生理盐水对照组(C组)(n=28)。2组性别、年龄、体重指数、ASA分级、侧别、肺癌分期及术后病理结果差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较(n=28，±s)

表1 2组一般资料比较(n=28，±s)

组别 性别男 女 年龄(岁)体重指数ASA 侧别 肺癌分期 术后病理结果Ⅱ Ⅲ 左 右 Ⅰ Ⅱ 腺癌 鳞癌 其他C组17 11 62 ±6 24．4 ±1．6 19 9 15 13 10 18 15 8 5 P 组 16 12 63 ±7 25．1 ±1．8 21 7 17 11 8 20 14 10 4 t(χ2)值 χ2=0．074 t= －0．532 t= －1．538 χ2=0．350 χ2=0．292 χ2=0．327 χ2=0．368 P值0．786 0．581 0．130 0．554 0．589 0．567 0．832

1．2 方法

2组均在麻醉前30 min肌注苯巴比妥钠0．1 g和阿托品0．5 mg。麻醉诱导前，P组将帕瑞昔布钠40 mg(Pfizer公司，美国，批号:J20080045)以生理盐水2 ml稀释静脉注射，C组静脉注射等量的生理盐水，其余处理2组相同。静脉注射咪达唑仑0．03 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0．3 mg/kg 和维库溴铵0．1 mg/kg麻醉诱导，插入双腔气管导管，采用听诊法及纤维支气管镜确定导管位置正确后，连接麻醉机。机械通气参数:双肺通气时，潮气量(VT)8 ～10 ml/kg，吸呼比(I∶E)1∶1．5，呼吸频率(RR)12次/min，吸入氧浓度 (FiO2)0．95，氧流量 1.5 L/min;单肺通气时 VT6 ～ 8 ml/kg，I∶E 1∶1．5，RR 14 次/min，FiO21．0，呼气末正压(PEEP)5 cm H2O，氧流量1．5 L/min，维持呼气末CO2分压(PETCO2)30～40 mm Hg。静脉输注丙泊酚(AstraZeneca公司，意大利，批号:JC196)4～8 mg/(kg·h)及瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号:H20030197)0.1 ～0．3 μg/(kg·min)，间断维库溴铵4 mg维持麻醉，脑电双频指数维持在40～60。术中静脉输注复方氯化钠与6%羟乙基淀粉(130/0．4)1∶1液，根据尿量、出血量及中心静脉压(CVP)调整输液速度，平均动脉压(MAP)下降大于麻醉前30%时静脉注射麻黄碱10 mg，心率＜50次/min时静脉注射阿托品0．5 mg。

2组均行三孔法胸腔镜切除病变肺叶并行纵隔淋巴结清扫［4］，术后常规接负压胸腔闭式引流瓶。排除术中输血、胸膜广泛粘连、术中扩大手术切口、支气管残端漏气、改全肺切除术及术后不能顺利拔除双腔气管导管者并依次补充。

2组术后均采用静脉患者自控镇痛(PCA)泵(电子输注泵，江苏张家港龙医医疗器械有限公司)行24 h术后自控镇痛，镇痛药为吗啡(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号:H21022436)1 mg/ml，参数设置:负荷剂量2 mg，背景持续输注剂量0.5 mg/h，单次给药剂量1 mg，锁定时间10 min。

1．3 观察指标

①2组术中丙泊酚及瑞芬太尼用量、术后24 h吗啡用量，2组单肺通气时间及手术时间;②麻醉诱导前(T0)、术毕(T1)、术后2 h(T2)、术后6 h(T3)及术后24 h(T4)从颈内静脉采血5 ml，以3000 r/min离心5～10 min，将血浆置于－70℃冰箱储存，放射免疫法检测血浆白细胞介素6(IL-6)、IL-8、IL-10及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平(药盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供);③在 T0、T2、T3、T4时，患者面罩吸氧情况下(氧流量4 L/ml)，抽取桡动脉血样，采用 ABL700型血气分析仪(Radiometer公司，丹麦)测定PaO2，计算氧合指数(动脉氧分压/吸入氧浓度，PaO2/FiO2)。

1．4 统计学方法

2 结果

与C组比较，P组术中瑞芬太尼用量及术后24 h吗啡用量少(P＜0．01)，术中丙泊酚用量、手术时间和单肺通气时间差异无显著性(P＞0．05)。见表2。

与 T0时比较，2 组在 T1、T2、T3、T4时各血浆炎性细胞因子(IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)水平均显著升高(P ＜0．01);2组比较，P组 IL-6、IL-8和TNF-α 水平在 T1、T2、T3、T4时低于 C 组(P ＜0.05)，IL-10 高于C组(P＜0．01)。与T0时比较，C组PaO2/FiO2在 T2、T3、T4时降低(P ＜0．01)，P 组 PaO2/FiO2仅在T3时降低(P＜0．01);2组比较，P组PaO2/FiO2在 T2、T3、T4时高于 C 组(P ＜0.05)。见表3。

2组术中出血量、尿量、输液量、阿托品及麻黄碱使用率比较差异无显著性(P＞0．05)。见表4。

表2 2组手术时间、单肺通气时间、丙泊酚和阿片类药物用量的比较(n=28，±s)

表2 2组手术时间、单肺通气时间、丙泊酚和阿片类药物用量的比较(n=28，±s)

组别 手术时间(min) 单肺通气时间(min) 丙泊酚(mg) 瑞芬太尼(μg) 吗啡(mg)C组176±40 155±40 879±210 1566±413 43±13 P组 183±45 163±32 867±235 1244±335 33±9 t值 －0．569 －0．856 0．207 3．205 3．523 P值0．572 0．391 0．837 0．002 0．001

表3 2 组血浆 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α浓度及 PaO2/FiO2的比较(n=28，±s)

表3 2 组血浆 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α浓度及 PaO2/FiO2的比较(n=28，±s)

*与 T0比较，P ＜0．01

指标 组别 T0 T1 T2 T3 T4 F，P值IL-6(ng/L) C组 58±8 149±20* 217±40* 285±72* 198±25* 126．54，0．000 P组 59±10 114±16* 176±38* 230±56* 119±18* 115．27，0．000 t，P 值 －0．470，0．640 7．439，0．000 3．958，0．000 3．179，0．002 13．546，0．000 IL-8(μg/L) C 组 0．94 ±0．26 1．57 ±0．49* 1．81 ±0．51* 2．14 ±0．61* 1．74 ±0．42* 24．27，0．000 P 组 1．01 ±0．27 1．29 ±0．42* 1．50 ±0．40* 1．58 ±0．44* 1．28 ±0．33* 9．55，0．000 t，P 值 －0．922，0．361 2．249，0．029 2．527，0．014 3．929，0．000 4．639，0．000 IL-10(ng/L) C 组 36±4 202±31* 265±42* 286±45* 67±17* 356．15，0．000 P组 37±5 248±54* 312±46* 327±62* 99±25* 247．52，0．000 t，P 值 －0．680，0．500 －3．856，0．000 －3．982，0．000 －2．758，0．008 －5．780，0．000 TNF-α(μg/L) C 组 1．21 ±0．15 3．78 ±0．38* 4．66 ±0．64* 5．37 ±0．73* 2．42 ±0．24* 340．63，0．000 P 组 1．24 ±0．13 2．86 ±0．34* 3．67 ±0．41* 4．50 ±0．56* 1．72 ±0．21* 407．41，0．000 t，P 值 －0．810，0．422 9．447，0．000 6．971，0．000 4．318，0．000 11．683，0．000 PaO2/FiO2 C组 448±54 — 388±57* 368±54* 396±58* 10．31，0．000 P组 452±52 — 425±46 403±49* 447±62 5．09，0．002 t，P 值 －0．230，0．819 — －2．629，0．011 －2．469，0．017 －3．170，0．003

表4 2组术中出血量、尿量、输液量、阿托品及麻黄碱使用率的比较(n=28，±s)

表4 2组术中出血量、尿量、输液量、阿托品及麻黄碱使用率的比较(n=28，±s)

组别 出血量(ml) 尿量(ml) 输液量(ml) 阿托品使用率［%(n)］ 麻黄碱使用率［%(n )］C 组 356±142 389±102 1587±324 17．9(5) 28．6(8)P组 362±139 401±112 1608±336 21．4(6) 35．7(10)t(χ2)值 t= －0．160 t= －0．419 t= －0．238 χ2=0．113 χ2=0．327 P值0．874 0．677 0．813 0．737 0．567

3 讨论

帕瑞昔布钠是高选择性的环氧化酶 －2(COX-2)抑制剂，静脉注射后经肝脏迅速转化为有药理学活性的伐地昔布，通过特异性地抑制COX-2，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，有效地抑制痛觉敏感化及其引起的炎症反应，从而达到超前镇痛的目的［5］。帕瑞昔布钠镇痛效果确切，不良反应较少，特别适用于微创腔镜手术［6］。本研究表明诱导前使用帕瑞昔布钠明显降低肺癌全胸腔镜肺叶切除术围术期阿片类药物用量，说明帕瑞昔布钠具有良好的超前镇痛作用。

TNF-α是炎症早期最具影响的介质之一，它通过促使炎性介质释放和诱导其他炎性因子产生构成炎性损伤的级联放大效应加快肺损伤进程［7］。胸科手术单肺通气结束后TNF-α的表达明显增强［8］。IL-6是一种作用广泛的促炎细胞因子，在术后炎症反应中起重要作用。胸科手术后肺组织内IL-6蛋白分子及mRNA的表达均显著升高，血中IL-6浓度峰值与肺组织内IL-6的水平有良好的相关性［9］。IL-8是中性粒细胞重要趋化因子，IL-8通过诱导中性粒细胞聚集并释放弹性蛋白酶，弹性蛋白酶直接破坏支气管上皮细胞之间的连接并上调IL-8的mRNA基因转录水平，形成恶性循环而加重肺部炎性反应造成的肺损伤［10］。IL-10是一种重要的抗炎细胞因子和免疫抑制剂，在炎症反应中起重要作用，它能抑制单核巨噬细胞产生各种促炎因子，使炎症反应局限化［11］。一般情况下，机体IL-10水平随促炎细胞因子的释放而升高，以维持抗炎/促炎的平衡状态，但这种平衡很容易被手术、麻醉、疼痛等异常情况破坏，急性肺损伤时IL-10水平不足则患者预后不良［12］。

本研究试验组及对照组术后各时间点血浆炎性细胞因子浓度均较术前显著升高，与传统肺癌肺叶切除术血浆炎性细胞因子浓度变化类似［13］，说明肺癌全胸腔镜肺叶切除手术、麻醉及长时间单肺通气等可导致术后患者炎性细胞因子大量释放。本研究表明诱导前静脉注射帕瑞昔布钠较对照组明显降低全胸腔镜肺叶切除术后血浆促炎细胞因子浓度，其原因可能为:①IL-6等促炎细胞因子的释放与细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)增加有关，PG可提高炎性细胞内的cAMP，非甾体抗炎药通过减少PG的生成，从而抑制了IL-6等促炎细胞因子的释放［14］;②帕瑞昔布钠可抑制硫化氢介导的肺水肿、中性粒细胞浸润及促炎细胞因子释放，因而帕瑞昔布钠对急性肺损伤具有潜在治疗作用［15］;③伤害性刺激和促炎细胞因子之间存在反馈级联效应，体外疼痛刺激可引起促炎细胞因子水平升高，帕瑞昔布钠的超前镇痛效应通过抑制痛觉敏感化使术后吗啡用量降低，镇痛更加完善，因而降低术后促炎细胞因子水平［3］。本研究虽然试验组较对照组术后促炎细胞因子降低，但仍然显著高于麻醉诱导前水平，这显示诱导前静脉注射帕瑞昔布钠40 mg对促炎细胞因子的作用仅为适度抑制，并不能完全抑制促炎细胞因子的释放。本研究试验组较对照组术后抑炎细胞因子IL-10水平高，可能是因为PG抑制IL-10的合成［16］，而抑制PG释放的非甾体抗炎药帕瑞昔布钠则促进IL-10的释放所致。

氧合指数与肺部损伤程度高度相关，是区分急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征的惟一标准。侯静静等［17］的研究指出，吸入氧浓度及PEEP对氧合指数有一定影响，故本研究在测量氧合指数时均让患者采用氧流量4 L/ml面罩吸氧，以保证结果的准确性。本研究试验组术后6 h及对照组术后各时间点氧合指数较麻醉前明显降低，提示全胸腔镜肺叶切除术后有不同程度的急性肺损伤产生。而试验组较对照组术后各时间点氧合指数明显增高，说明试验组肺损伤程度较轻，这主要是由于帕瑞昔布钠对全胸腔镜肺叶切除术患者围术期炎性细胞因子的调控造成的。

总之，帕瑞昔布钠超前镇痛用于肺癌全胸腔镜肺叶切除术可适度降低血浆促炎细胞因子水平，提高抑炎细胞因子水平，提高氧合指数，具有一定肺保护作用，但其具体机理有待深入探讨。

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