注射用帕瑞昔布的药理作用与临床应用

周冬初，刘 梁，黄 鹏，杜子英，方平飞(中南大学湘雅二医院药学部，长沙 410001)

帕瑞昔布是由瑞典法玛西亚公司和美国辉瑞公司联合推出的一种注射用选择性环氧酶(eyclooxygenase，COX)-2抑制剂，用于预防和治疗中重度术后疼痛。目前临床上用于镇痛的药物主要有阿片类药和非甾体抗炎药。阿片类药作为术后主要的镇痛药，具有不可避免的明显的不良反应，如恶心、呕吐、呼吸抑制、尿潴留等，这使得术后患者的监护变得复杂，现在临床推荐将阿片类药与非阿片类药联合使用。传统的非甾体抗炎药对COX的选择性较差，不良反应明显，如阿司匹林虽具有长期使用无成瘾性、耐受性且价格便宜的优点，但其不良反应也多，其中最为常见并且对患者影响最为广泛的便是严重的胃肠道反应，包括胃肠道黏膜溃疡、出血、穿孔及肠梗阻，从而增加患者的经济负担。帕瑞昔布是强效特异性COX-2抑制剂伐地昔布的前药，是首个可用于外科手术镇痛的注射用COX-2抑制剂，在进入人体数分钟内可完全转变为活性成分伐地昔布。帕瑞昔布可选择性地抑制COX-2，临床研究证实其安全、有效，且患者耐受性好，可静脉注射或肌内注射给药，用于预防和治疗术后疼痛。2008年3月，注射用帕瑞昔布(特耐)获准在中国上市，被用于术后镇痛。

1 帕瑞昔布的药理作用

非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)是不含类固醇的甾体结构而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛，尤其对骨关节炎和风湿性关节炎有较好的疗效。其作用机制是通过抑制COX(也称前列腺素H合成酶)活性，阻断前列腺素(PG)的合成与释放，从而发挥抗炎、镇痛和解热作用。20世纪90年代初，人们发现COX存在2种异构体，即COX-1、COX-2。COX-1是一种组成酶，在健康组织中表达，是维持人体生理需要的要素酶，它与正常细胞的PG合成有关，而这些PG在保护胃肠道以及维持正常肾功能方面发挥着重要作用。COX-2是一种诱导酶，正常情况下在机体大多数组织中无表达或者表达甚微，但当受到生长因子、丝裂原、内毒素等致炎因子或细胞因子刺激后迅速产生，进而促进组织大量合成致炎性PG，引起组织炎性反应［1］。

帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前药，它本身没有药理活性，不能产生镇痛和抗炎作用，但通过肌内或者静脉注射后，帕瑞昔布在肝脏中分解为有活性的伐地昔布，适用于术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为 0.005、140 μmol·L－1，帕瑞昔布肌内或者静脉注射后约30 min～3.5 h，分解出的伐地昔布血药浓度达到峰值，伐地昔布对COX-2特异性的抑制强度比对COX-1强2.8万倍［2］。在达到治疗浓度时，帕瑞昔布能选择性地抑制COX-2，抑制花生四烯酸向PG转化，抑制PG的合成，从而发挥镇痛、抗炎作用，而对COX-1抑制作用并不明显，因而在发挥镇痛、抗炎作用的同时，不影响胃肠道黏膜、血小板及肾功能［2，3］。

2 帕瑞昔布的药动学

帕瑞昔布静脉注射后迅速被肝脏羧酸酯酶水解为活性代谢物伐地昔布，血浆半衰期(t1/2)较短，为0.3～0.7 h，血浆蛋白结合率为98%。帕瑞昔布静脉注射给药血浆中伐地昔布的峰浓度(Cmax)较肌内注射更高，达峰时间(Tmax)更短，本品70%的代谢产物经肾脏排泄。

Hubbard等［4］对中重度术后口腔疼痛患者进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。静脉注射帕瑞昔布20或40 mg后，伐地昔布的Cmax比肌内注射给药高25% ～30%，静脉注射给药的Tmax为0.5 h，肌内注射给药为 1.5 h，但24 h曲线下面积(AUC24h)与给药途径无关。

Cheer等［5］对12例患者静脉注射帕瑞昔布50 mg，经过快速转化，t1/2为0.69 h，单次给予 50 mg后0.6 h，伐地昔布达Cmax，为1.02 mg·L－1;多剂量(1 日50 或100 mg)给药后10 d，伐地昔布的Cmax为1.4 mg·L－1，7 d后达到稳态血浆浓度。给予单剂量帕瑞昔布后，伐地昔布的 AUC∞为 7.8 mg·h－1·L－1，多剂量给药后10 d伐地昔布的 AUC12h为 8.16 mg·h－1·L－1。伐地昔布的t1/2为7.8 h，它是使用帕瑞昔布后48 h内尿液中的主要化合物。另一项研究还显示，伐地昔布的Cmax和AUC∞随帕瑞昔布剂量增加而呈线性增长［6］。

3 帕瑞昔布的耐受性与安全性

帕瑞昔布对COX-2有高度的选择性，对COX-1仅有微弱的选择性，因此，不会出现其他NSAID产生的严重胃肠道不良反应，如胃肠道黏膜出现溃疡、出血甚至穿孔。

Harris等［7］通过年龄较大患者进行内窥镜检查，比较帕瑞昔布、酮咯酸、萘普生和安慰剂对上消化道安全性的影响，试验结果表明在17例患者中，除帕瑞昔布组外，其他组都出现了溃疡。在另一项安全性试验中，Padi等［8］也证实了帕瑞昔布对胃黏膜没有任何影响。

Daniels等［9］进行的试验中，帕瑞昔布常见的药品不良反应包括恶心、头痛、头晕、牙槽骨炎、呕吐、耳痛和皮肤瘙痒，多数为轻中度反应。

4 帕瑞昔布的临床应用

帕瑞昔布用于术后中重度疼痛的治疗，能降低术后疼痛评分，减少吗啡等麻醉性镇痛药的用量，减少阿片类药相关不良反应，提高患者满意率。

4.1 妇科手术

Bikhazi等［10］在一项双盲、安慰剂和阳性对照试验中比较了静脉注射帕瑞昔布20和40 mg、安慰剂和酮咯酸30 mg、吗啡4 mg的镇痛效果。单剂量静脉注射帕瑞昔布20、40 mg或酮咯酸30 mg对比安慰剂能显著缓解疼痛，改善疼痛程度、疼痛开始时间和重新给药时间。静脉注射酮咯酸30 mg和帕瑞昔布40 mg的效果相当，静脉注射帕瑞昔布20 mg的效果与静脉注射吗啡4 mg相当，但静脉注射帕瑞昔布40 mg的效果显著好于吗啡。静脉注射帕瑞昔布20、40 mg和酮咯酸30 mg需要重新给药的时间分别为6.05、6.20、6.10 h，明显优于静脉注射吗啡4 mg(4.55 h)和安慰剂(2.50 h)。给予帕瑞昔布20和40 mg、酮咯酸30 mg、吗啡4 mg及安慰剂治疗后，患者中分别有59%、88%、80%、61%及42%主诉疗效良好或非常好。其中给予帕瑞昔布40 mg和酮咯酸30 mg的患者主诉效果很好或者非常好要明显优于其他治疗组(P＜0.001)。试验结果表明在治疗妇科术后疼痛方面，单剂量帕瑞昔布40 mg的效果要明显好于安慰剂、帕瑞昔布20 mg或吗啡4 mg，与酮咯酸30 mg的效果相当。在另一项试验中，Bikhazi等［11］也证实了妇科术后，单剂量给予帕瑞昔布40 mg的镇痛效果明显优于帕瑞昔布或吗啡4 mg，与酮咯酸30 mg相当。多剂量给予帕瑞昔布20 mg、1日4次或40 mg、1日2次的镇痛效果与酮咯酸30 mg、1日4次相当。这表明在治疗妇科术后急性疼痛方面，帕瑞昔布是一种有效的镇痛剂。

Becker等［12］对414例妇科术后患者给予多剂量、多日静脉注射帕瑞昔布，评价其镇痛效果。在随机分组后的2～5 d，帕瑞昔布组1日2次给予帕瑞昔布20 mg、iv，安慰剂组1日2次给予安慰剂、iv。患者容许必要时使用急救药物。结果显示，第2 d和第3 d帕瑞昔布组疼痛强度分数明显低于安慰剂组(P＜0.001)，更多的帕瑞昔布组患者主诉良好或者非常良好;给予帕瑞昔布患者的疼痛强度和急救药物用量都低于安慰剂组。同样陈燕等［13］也证实了帕瑞昔布钠用于妇科腹腔镜术后镇痛安全、有效。

4.2 口腔手术

Daniels等［9］在一项双盲、随机、安慰剂和阳性对照、平行试验中，对304例口腔术后患者分别给予帕瑞昔布(肌内注射:20、40 mg，静脉注射:20、40 mg)、酮咯酸(肌内注射 60 mg)和安慰剂进行观察。结果表明，给予帕瑞昔布、酮咯酸的镇痛效果明显优于安慰剂。试验中所有阳性对照镇痛作用起效平均时间为12或13 min，明显比安慰剂短。相等剂量的帕瑞昔布静脉注射或肌内注射产生的镇痛作用是相当的，但是需重新给药的平均时间方面，肌内注射比静脉注射长。静脉注射或肌内注射帕瑞昔布20 mg后需要重新给药的平均时间与肌内注射酮咯酸60 mg相当，但比静脉注射或肌内注射帕瑞昔布40 mg短。安慰剂、酮咯酸、帕瑞昔布静脉注射和肌内注射后，分别有8%、75%、65%和90%的患者综合评价良好或非常好。在口腔术后无论是肌内注射还是静脉注射，1次单剂量给予帕瑞昔布20或40 mg的镇痛效果与肌内注射60 mg酮咯酸相当，都能很好地缓解疼痛。在另一项口腔术后试验中，Cheer等［8］也证实了肌内注射帕瑞昔布20 mg比给予安慰剂或帕瑞昔布1、2.5或10 mg低剂量的效果更好。给药12 h后，帕瑞昔布20 mg疼痛缓解值与肌内注射酮咯酸30 mg相当，12～24 h，帕瑞昔布疼痛缓解值则明显高于酮咯酸，两者镇痛作用起效平均时间均为14 min，需要重新给药平均时间分别为7.7和8 h。

4.3 外科手术

一项随机、对照试验对80例患者在普通外科手术后肌内注射帕瑞昔布40 mg和双氯芬酸钠75 mg，结果表明帕瑞昔布组在12 h内没有患者疼痛报告，双氯芬酸钠组在6 h内没有患者疼痛报告。在12 h内，双氯芬酸钠组疼痛强度分数为2.33±1.39(中度疼痛)，而帕瑞昔布组为0(没有疼痛报告)(P＜0.05)。同时，帕瑞昔布组所有患者疼痛完全缓解，而双氯芬酸钠组没有患者疼痛完全缓解;帕瑞昔布组镇痛时间为(19.48±5.61)h)，明显长于双氯芬酸钠组(8.32±4.11)h的镇痛时间(P ＜0.05)。

4.4 结肠手术

一项研究对60例患者结肠手术前后给予帕瑞昔布的镇痛作用进行了观察，将60例患者分为3组:PS组(术前静脉注射帕瑞昔布40 mg)、SP组(术后静脉注射帕瑞昔布40 mg)、SS组(0.9%氯化钠注射液组)。结果显示，无论PS组还是SP组，患者的吗啡用量都有所减少，在2个治疗组中吗啡用量累积减少40%～55%。麻醉消失后的12～24 h吗啡用量减少最大，与对照组比较，SP组减少66%(P=0.0003)，PS组减少55%(P=0.0049)。结果表明，在镇痛和吗啡用量减少方面，帕瑞昔布术后和术前给予能达到同样的效果。

4.5 胆囊切除术

柯超群等［14］对60例患者行胆囊切除术，随机均分为观察组和对照组，观察组术前15 min静脉注射帕瑞昔布40 mg，对照组静脉注射0.9%氯化钠注射液2 mL。术后4、6、8、12、24 h采用视觉模拟评分法(VAS)评估2组患者疼痛程度，同时观察患者术后呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、头晕等不良反应发生情况。结果显示，与对照组比较，观察组术后各时点VAS评分明显降低(P＜0.01)，且不良反应少。苑妍新等［15］在经腹胆囊切除术的研究中，也证实了帕瑞昔布钠超前镇痛可以产生较好的术后镇痛效果。

4.6 肺癌根治术

陈忠华等［16］把40例择期全身麻醉下行肺癌根治术的患者随机分为2组，Ⅰ组患者麻醉诱导前30 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg;Ⅱ组麻醉诱导前30 min静脉给予0.9%氯化钠注射液5 mL，2组患者手术结束前10 min静脉给予帕瑞昔布钠40 mg后均接PCIA泵给予芬太尼镇痛。于麻醉前(T0)、手术开始后2 h(T1)、术后24 h(T2)、术后48 h(T3)、术后120 h(T4)5个时间点用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)及自然杀伤(NK)细胞。结果显示，与麻醉前比较，2 组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在 T1、T2、T3时和 NK 细胞在T1、T2、T3、T4时均明显降低(P ＜ 0.05);与Ⅱ组比较，Ⅰ组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在 T2、T3时和 NK 细胞在 T2、T3、T4时下降幅度较小，说明帕瑞昔布钠超前镇痛能改善肺癌患者围术期的细胞免疫功能。

4.7 其他

在我国进行的一项多中心、随机、对照研究中，吴新民等［17］以择期进行骨科或妇科手术的223例患者作为研究对象，评价术后镇痛中帕瑞昔布钠对吗啡用量的节俭作用。试验结果表明，在我国妇科和骨科手术后静脉给予帕瑞昔布钠40 mg、bid可安全地减少术后吗啡用量，提高患者术后镇痛质量。同样，在Tang等［18］研究中也证实，使用帕瑞昔布后能使术后12 h内吗啡用量显著减少。罗莹等［19］也系统评价帕瑞昔布用于术后镇痛的疗效及其安全性，结果显示，在下肢或腹部手术患者中，使用帕瑞昔布可能可以减少术后12 h内吗啡使用量，可以减少术后24 h内吗啡使用量，且帕瑞昔布40 mg较20 mg更能减少吗啡用量，且不良反应无增加。

综上所述，帕瑞昔布是强效特异性COX-2抑制剂伐地昔布的前药，是首个可用于外科手术镇痛的注射用COX-2抑制剂，临床上可用于各种外科术后，具有明确的镇痛疗效，联合麻醉性镇痛药用于术后镇痛可显著减少吗啡用量，且有理想的镇痛效果，因此更安全、有效。帕瑞昔布还可明显改善围术期镇痛满意度，提高围术期镇痛质量。与其他NSAID比较，帕瑞昔布的胃肠道不良反应发生率低，耐受性良好，具有广阔的应用前景。

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