胰岛素黏膜给药研究进展

任晓辉，陈新梅(1.新疆农二师库尔勒医院，新疆 库尔勒 841000;.山东中医药大学药学院，济南 5055)

胰岛素(insulin，IN)是临床上治疗1型糖尿病和2型糖尿病的主要药物［1，2］。IN的临床应用，多以皮下或肌内注射为主，这些途径对注射部位有一定刺激性，给终身用药的患者造成了极大的痛苦和诸多不便;IN的血浆半衰期短，患者需要多次用药，长期频繁注射使患者用药的依从性差;IN容易产生过敏反应，甚至引起休克。因此，近年来国内外学者一直致力于研究IN的非注射给药，研究的给药途径包括:鼻腔、肺、透皮、阴道、直肠、口服、颊、眼、舌下等［3］。其中，黏膜给药途径具有避免肝脏首关效应、患者的顺应性好、吸收迅速、不良反应少等优点，引起众多学者的关注［4］。

1 IN黏膜给药的策略

IN是由51个氨基酸组成的大分子药物，相对分子质量大，水溶性好、化学性质不稳定，因此透黏膜吸收具有一定的难度，同时黏膜上的蛋白酶对IN的稳定性也会造成一定的影响。因此IN黏膜给药的策略是:(1)使用吸收促进剂;(2)使用酶抑制剂;(3)使用增黏剂。目前多采用非特异性的吸收促进剂如冰片［5］、薄荷醇［6］、卵磷脂［7］、HP-β-CD［8］、去氧胆酸钠［9］、EDTA［10］、Brj-35［11］、BL-9［12］、胆汁酸盐、脂肪酸、表面活性剂、水杨酸盐等［13］促进IN的吸收。此外，在黏膜给药系统中添加增黏剂，通过提高IN在黏膜的滞留时间来增加IN的吸收，如玻璃酸钠［14］在IN滴眼剂中的使用。黏膜酶的抑制剂(杆菌肽、屈来赛多)的使用也能增加IN的生物利用度［15］。但是由于不同的黏膜组织生理结构不同、淋巴毛细管分布不一，因此IN给药的剂型和给药效果差异较大［16］。

2 IN黏膜给药的途径

2.1 眼黏膜给药

IN通过眼黏膜途径给药，除具有其他黏膜给药的共同优势如能避免肝脏首关效应和简单易行外，还具有其他黏膜给药不具备的优势，如眼部蛋白酶的活性低、眼部的免疫反应小。IN通过眼黏膜途径给药的主要障碍在于人们的心理因素，多数患者认为眼睛是视觉器官，不是药物传输的器官，因此眼部给药的关键在于帮助患者建立正确的观念［17］。IN眼吸收的途径为:将药物滴入结膜囊内，通过角膜、结膜和鼻泪管3个途径吸收［12］。因此，眼部给予IN时，应注意选择有效的、毒性小的吸收促进剂［18］。1% 的 EDTA［10］、0.5% 的 Brj35［11］、0.5% 的BL-9［12］等对IN滴眼液的眼部吸收具有确切的促进作用，眼部用药安全性好。增加滴眼剂的黏度可使IN在眼内停留时间延长，同时也能减少药液随泪液的流失，玻璃酸钠［14］作为增黏剂，同时也是眼玻璃体固有成分，对眼黏膜的亲和性好，因而可在IN眼黏膜给药中应用。但也有学者认为眼内容纳的滴眼液溶剂少，眼部给药会造成药液流失后的损失，不适合IN［19］。

2.2 鼻腔黏膜给药

鼻腔黏膜吸收面积大、吸收速度快，IN鼻腔黏膜给药简便易行、使用方便，患者可自行用药，对机体无损伤，因此IN通过鼻腔黏膜给药日益受到人们的重视。目前已有IN鼻腔给药制剂上市［20］，如在美国上市的 IN鼻用制剂 Nazlin和 Norolin Nasal［21］。鼻腔对大分子药物的通透性差，因此筛选优良促进剂和进行黏膜吸附给药系统的研究是研究IN鼻腔给药系统的重要课题。王辉等［6］建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇预处理鼻腔，2 h后滴入IN，不同时间取血测血糖浓度，计算曲线上面积和相对生物利用度，发现用不同浓度薄荷醇预处理鼻腔后，在2.0～3.0 h薄荷醇对IN的鼻腔吸收具有显著的促进作用，IN鼻腔吸收的相对生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍。

2.3 口腔黏膜给药

IN口腔黏膜给药包括舌下和口腔颊部给药。口腔中的蛋白酶少且口腔黏膜耐刺激能力强、因此IN口腔黏膜给药是一种比较好的给药途径［22］。加拿大Generex公司研制的IN口腔喷雾剂通过特殊装置Rapid MistTM给药后，降血糖效果好、时间短［15］。薛晓燕等［23］以苹果果胶、壳聚糖、卡波姆 934P、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠为生物黏附材料制备了IN口腔黏附片，通过黏附在颊黏膜上释放药物，具有多孔海绵状结构，利于IN释放，具有疏水的保护层，可保证药物单向释放。周密妹等［24］等制备的IN舌下喷雾剂对四氧嘧啶造模的糖尿病大鼠的平均生物利用度为6.6%。吴庆知等［5］以SD大鼠为研究对象，考察冰片对IN口腔喷雾剂口腔黏膜吸收的促进作用，发现浓度为0.12%的冰片能显著促进IN透过口腔黏膜的吸收。田卫群等［7］用离体猪、兔口腔黏膜为研究对象，发现浓度为50 mmol·L－1的大豆卵磷脂对IN透过口腔黏膜渗透扩散有显著的促进作用。杨天智等［9］在IN口腔喷雾液中加入1%去氧胆酸钠，IN的相对生物利用度为9.60%，与IN的皮下给药途径比较，1%去氧胆酸钠可显著提高IN经口腔给药的相对生物利用度(P＜0.05)。

2.4 肺部给药

肺部肺泡众多，吸收面积大、血速流丰富、上皮薄透性高、酶活性低，肺部给药能避过肝脏首关效应，药物的相对生物利用度高，因此IN经肺部吸入给药具有广阔的应用前景。IN肺部给药的剂型有干粉吸入剂和气雾剂2种，首个批准上市的IN非注射给药制剂Exubera就是通过肺部给药实现的。IN肺部给药理想的吸入颗粒直径为1～5 μm，如果颗粒过大会沉积在上呼吸道和口咽部，颗粒过小则会被呼吸道的黏液纤毛清除机制排出体外。Exubera中，IN粒子大小适宜(直径为1～3 μm)，能进入肺深部，确保药物快速吸收进人体血液循环。张歌等［25］研制的重组人IN的吸人粉雾剂的相对生物利用度高于10%，远高于口服途径(l%)。

2.5 直肠黏膜给药

直肠内蛋白水解酶活性低，肠内环境pH值近中性或微碱性，对IN破坏较少［26］。但直肠吸收蛋白质及多肽类大分子物质的能力很小，为增加IN的吸收，需要向其中加入吸收促进剂如水杨酸钠。水杨酸钠分子量小，与IN释放不同步，为增强吸收效果，可采用甲硝唑和葡聚糖凝胶减慢水杨酸钠的释放，从而适当促进IN的直肠黏膜吸收。

3 IN黏膜给药的安全性评价

为促进IN的黏膜吸收，IN的黏膜给药制剂中添加酶抑制剂、吸收促进剂、生物黏附剂，这些物质的存在对黏膜具有一定的刺激性，因此长期使用必须对安全性进行评价。如美国食品药品管理局(FDA)禁止Exubera用于吸烟者或戒烟至少6个月后方可开始吸人IN治疗，而一旦复吸，治疗应立即停止;Exubera不适用于支气管哮喘、支气管炎及肺气肿的患者。同时，吸入性IN所引起的肺功能减退、IN抗体水平升高等问题是否对人体存在远期影响尚缺乏临床证据，因此需要进行更多长期的临床安全性研究。

4 IN黏膜给药的应用前景

近年来，IN黏膜给药制剂的研发取得了一定的进展。不同给药位点的黏膜组织生理结构不同，因此给药剂型和给药效果差异较大。由于肺部和鼻腔的生理特点及患者使用的依从性，使IN肺部吸入式给药成为最有前景的一种给药途径［27］。目前已上市的非注射给药制剂多数是通过肺部和鼻腔给药［28，29］，见表 1。

表1 已上市或在研究中的IN黏膜给药制剂

经过多年的努力，IN的黏膜给药替代注射给药取得了较大的进展，但仍存在很多问题，如:很多IN黏膜给药制剂多处于动物试验阶段;一些新型的给药系统处于研究阶段;吸收促进剂细胞膜的通透性增强或使紧密连接开放，长期大剂量的使用会对细胞膜造成一定的损伤，因此必须建立长期的安全性评价系统。尽管存在上述问题，但笔者坚信，随着给药系统新技术和新方法的不断发展，在不久的将来，IN黏膜给药系统会取得新的进展，造福于众多的糖尿病患者。

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