缺氧性肺血管收缩在单肺通气中的研究进展

王志瑶，方育，杨文燕

(昆明医科大学第一附属医院麻醉科，昆明 650032)

缺氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)是肺血管系统对急性和持续肺泡缺氧的重要反应。活性氧类(reactive oxygen species，ROS)是HPV的细胞氧信号[1-2]。低氧使线粒体电子传递链复合物Ⅲ产生ROS，并将其释放到膜间隙，增加的ROS激活许多下游靶标，最终导致细胞内钙离子浓度增加和肺动脉平滑肌细胞收缩[3-4]。HPV作为一种生理性的防御机制，在单肺通气过程中发挥着重要作用。因此，关于HPV在胸科手术单肺通气中的意义也逐渐受到关注，并促使了学者对影响HPV的麻醉药物、麻醉方式以及其他可能相关因素的研究。但能否通过增强HPV减少肺内分流，优化通气血流比，从而改善单肺通气期间患者的氧合，减少低氧血症的发生，进一步优化胸科手术中单肺通气患者的麻醉管理仍需探索。现就麻醉药物、麻醉方式对HPV的影响，HPV在单肺通气中的研究进展予以综述，希望为胸科手术单肺通气患者围手术期用药提供新的思路及方案。

1 麻醉中使用的药物对HPV的影响

1.1常用血管活性药物对HPV的影响 α1肾上腺素能受体激动剂是临床常用的血管活性药物之一，人体不同部位血管表面α1受体分布不同，缩血管药物反应也不同。如冠状动脉α1受体密度较低，肺动脉、肾动脉和肝动脉α1受体密度较高。α1受体激动剂(如去甲肾上腺素或去氧肾上腺素)是临床常用的血管活性药物，可引起肺血管收缩，有效增强HPV。需要注意的是，体内常用血管活性药物对肺血管无特异性，而是有效的全身血管收缩剂，因此改善氧合作用的能力有限；同时，去氧肾上腺素是非选择性α1受体激动剂，可同时激动α1和β1受体，并可随作用受体的不同而产生不同的效应。有大量证据表明，尽管α和β肾上腺素能受体都在肺血管中表达，但其肺交感神经支配功能尚不清楚[5-8]。早期的研究发现，去氧肾上腺素可改善半数急性呼吸窘迫综合征患者的氧合作用，其可能机制是增加循环内一氧化氮，使肺血流重新分布[9]。一项关于血管收缩剂在急性呼吸窘迫综合征中的作用的研究发现，使用去甲肾上腺素的患者氧合指数并没有改善，并认为去甲肾上腺素有导致非特异性弥漫性全身血管收缩的作用，对HPV影响并不明确[10]。有病例报告显示，1例使用去氧肾上腺素单肺通气儿科患者的氧合作用显著改善，且低氧血症得到纠正[11]。有研究认为，去氧肾上腺素并不能增强单肺通气期间的HPV，它可以稳定患者的血流动力学，但无法改善单肺通气期间患者的氧合[12]，该研究被认为是第一个评估去氧肾上腺素输注对单肺通气期间氧合作用及其他血流动力学指标的临床影响的研究。但该研究未分析去氧肾上腺素对心排血量以及肺内分流的影响，而这两个因素可能直接影响氧合。上述研究表明，由于肾上腺素能受体的多样性和使用剂量不同，儿茶酚胺对HPV的影响具有可变性。目前，不同研究中血管管活性药物对增强单肺通气期间HPV以及改善氧合的研究结果尚不一致，仍需进一步研究。

1.2右美托咪定对HPV的影响 右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，作为全身麻醉的辅助用药在围手术期使用。有研究表明，与单独的挥发性麻醉剂相比，临床剂量的右美托咪定与异氟醚相结合可以抑制氧化应激并增加一氧化氮释放，从而减少肺内分流并改善单肺通气期间的氧合作用[13]。一氧化氮是肺循环中重要的内皮源性舒张因子，主要经内皮型一氧化氮合酶的作用在肺循环中的肺动脉内皮细胞的产生。研究发现，吸入一氧化氮可以降低通气肺区域的局部血管阻力，减少肺内分流并改善动脉氧合[14]。而右美托咪定抑制氧化应激和恢复抗氧化防御系统的能力可能是单肺通气期间右美托咪定增强HPV的重要机制。一项荟萃分析提出，右美托咪定通过三个途径改善氧合，①右美托咪定减少全身麻醉药的用量，减弱全身麻醉药对HPV的抑制；②右美托咪定增加血液中一氧化氮的浓度，扩张通气侧肺血管，减少肺内分流和增加氧合；③右美托咪定通过靶向血管平滑肌中的α2B受体并诱导非通气侧肺血管收缩来直接增强HPV，从而改善通气血流比和氧合功能[15]。但最新研究认为一氧化氮在HPV中并没有发挥主要作用[16]。

1.3吸入及静脉麻醉药物对HPV的影响 早期研究认为，所有挥发性麻醉药物均以剂量依赖性方式抑制HPV，可能机制是吸入麻醉药通过激活内皮型一氧化氮合酶使肺动脉扩张。Zheng等[17]比较丙泊酚联合硬膜外麻醉和异氟醚联合硬膜外麻醉对单肺通气3 h以上患者肺内分流和动脉氧合的影响发现，在单肺通气开始后，异氟醚组的分流分数值显著高于丙泊酚组。Cho等[18]比较地氟醚-瑞芬太尼与丙泊酚-瑞芬太尼对单肺通气中动脉氧合影响的前瞻性研究发现，地氟醚-瑞芬太尼组单肺通气期间的动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)显著低于丙泊酚-瑞芬太尼组，推测可能由于地氟醚对HPV的抑制作用强于丙泊酚。然而，Sheybani等[19]比较丙泊酚和异氟醚在单肺通气后气体交换参数的结果显示，单肺通气15 min后，两组呼气末二氧化碳和动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)差异有统计学意义，而两组间PaO2、血氧饱和度和PaCO2-呼气末二氧化碳梯度差异并无统计学意义；结果提示，丙泊酚或异氟醚似乎对单肺通气后动脉氧合无显著影响，但该研究并未测量肺内分流分数、灌注或肺动脉收缩压，因此很难断定吸入麻醉药对单肺通气期间HPV的影响。吸入麻醉药物可以减少中性粒细胞和血小板的聚集，并抑制炎症因子的释放，从而产生一定的肺保护作用，减少术后肺部并发症的发生[20-22]。吸入麻醉药物能够抑制HPV，增加肺内分流并降低氧合指数，故在接受单肺通气胸科手术患者中的作用可能优于静脉麻醉[23]。因此，在临床实践中，还需要根据具体情况确定吸入麻醉药物的应用。

常见的静脉麻醉药物并未显示出对HPV的抑制作用。与七氟醚相比，丙泊酚能够改善食管切除术[24]或开胸肺叶切除术[25]患者单肺通气期间的氧合，使肺内分流减少。Van等[26]以6～12 mg/(kg·h)速度静脉输注丙泊酚对胸外科手术患者行全身麻醉，并在单肺通气开始后20、30、45 min时，将丙泊酚静脉输注速度分别调整至6、10、12 mg/(kg·h)，在单肺通气60 min后停止输注丙泊酚，通过观察丙泊酚剂量增加对患者HPV的影响发现，丙泊酚输注期间未见PaO2、混合静脉氧分压(partial pressure of oxygen in mixed venous blood，PVO2)、心排血量、肺动脉压的变化，表明丙泊酚对HPV无抑制作用。Abe等[27]将需要长期单肺通气的食管手术患者随机分为两组，经麻醉诱导后用异氟醚或七氟醚维持麻醉，在单肺通气开始后停止吸入麻醉药后用丙泊酚行麻醉维持，并在呼气末吸入麻醉药浓度低于0.1%时测量相关数据，结果发现，两组患者从吸入麻醉药转为丙泊酚后分流分数均明显下降；另外，与异氟醚和七氟醚相比，单肺通气期间采用丙泊酚维持麻醉可以获得更高的PaO2，表明丙泊酚改善了单肺通气期间的氧合并减少了肺内分流。

阿片类药物，如吗啡、丁丙诺啡和芬太尼已证实对HPV无影响，可在单肺通气期间安全使用。瑞芬太尼在猫肺血管床中表现出血管舒张作用，该作用可能由组胺受体和阿片受体敏感途径介导，因此瑞芬太尼可能具有潜在的HPV抑制作用[28]。Ryu等[29]将瑞芬太尼的效应室靶浓度分别设为0.5、1、2、4 ng/mL，观察复合丙泊酚的全凭静脉麻醉下瑞芬太尼对单肺通气期间动脉氧合的影响，结果显示，单肺通气后15 min和单肺通气后30 min的平均PaO2显著低于双肺通气时，但四组间每个时间点比较均无显著变化，表明瑞芬太尼的效应室靶浓度≤4 ng/mL可安全用于单肺通气期间全凭静脉麻醉的维持。

2 全身麻醉期间的HPV

胸壁和膈肌形状、区域肺顺应性和人工通气的变化都会导致全身麻醉期间的异常通气血流匹配。HPV在正常生理范围内(成年人PaO2：40～100 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)反应活跃，并与缺氧严重程度以及缺氧肺组织的数量成正比。若30%～70%的肺组织出现缺氧，HPV达到最大值。HPV的主要刺激似乎是肺泡氧分压，对于人体来说，肺泡氧分压不仅受肺泡通气的影响，还受肺毛细血管氧分压的影响，即PVO2。在正常PVO2水平下HPV最大，但PVO2处于高或低水平时，HPV被抑制。在全身麻醉期间还有一些影响HPV的因素，包括心排血量、缺氧持续时间、PaCO2、体温、并发症以及麻醉药物使用情况和患者状况[30]。

3 HPV在单肺通气中的意义

单肺通气通常用于胸科手术，使患侧肺部塌陷便于暴露术野和手术操作。胸外科手术中的低氧血症定义为脉搏血氧饱和度<0.85～0.90，当患者以1.0的吸入氧分数(fraction of inspiration O2，FiO2)进行通气时，低氧血症还可以定义为PaO2<60 mmHg，此时需要麻醉医师的干预。目前，单肺通气期间低氧血症的发生率低于4%，其原因可能为①改进的肺隔离方法，常规使用纤维支气管镜定位双腔气管导管的位置，可以在单肺通气期间改善通气，有效地改善因导管位置不佳导致的低氧血症；②对单肺通气生理学的深入了解；③改进的麻醉药物和技术，有效减少单肺通气期间的HPV抑制[31]。

手术侧的不同决定了术中采用哪侧肺行单肺通气，有研究报道，当单肺通气期间以FiO2为1.0通气时，右肺和左肺PaO2的差异为110 mmHg(280 mmHg比170 mmHg)，其原因主要是右肺容积较左肺大约10%，所以左侧进胸手术期间的氧合作用较右侧进胸手术期间更好。当单肺通气启动时，非通气侧肺塌陷，肺泡氧气减少，低氧血症开始形成。在单肺通气期间，当患者以FiO2为1.0行通气时，非通气侧肺的持续灌注和通气侧肺的不充分扩张可能引起肺内分流或相关的血流动力学变化。单肺通气期间的低氧血症由分流和通气灌注的不匹配引起。在双肺通气期间，患者的PaO2为350～400 mmHg；在FiO2为1.0的单肺通气情况下，PaO2为150～200 mmHg。胸科手术患者的体位通常为侧卧位，在这种体位下，肺血流的比例分布为：通气侧肺(非手术肺)接受约60%的肺总血流量(更多灌注)，而非通气侧肺(手术肺)接受约40%的肺总血流量；当单肺通气被建立时，非通气侧肺的肺泡氧显著降低，单肺通气启动，其中增加的肺血管阻力将血流转移至通气侧肺，从而减少分流，改善低氧血症，这是一种早期的双向反应，通常在几秒钟内开始，在临床实践中，如果通气肺不发展至肺不张并维持心排血量，则PaO2通常在单肺通气开始后20～30 min达到最低水平，在随后1～2 h逐渐增加[32]。

HPV是一种自动调节反射机制，可使通过非通气侧肺的肺部血流减少40%～50%，并将此部分血流转移至通气侧肺。单肺通气的病理生理学与机体调整肺动脉血流重新分布的能力有关。某些因素可能阻碍肺动脉血流在通气肺组织的重新分布，如HPV以及非通气侧肺塌陷会增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)，血流分布倾向于通气侧肺。而通气侧与非通气侧胸腔之间的气道压力梯度有助于血流分布于非通气侧肺。外科手术与心排血量对通气侧肺组织具有双向作用，可增加或降低通气侧肺组织的血流分布。单肺通气期间，应尽量保持上肺PVR的最大化以及下肺PVR的最小化。在单肺通气的临床模型中，肺不张的机械效应与肺动脉血流的转移无法作为单一因素进行研究。肺容量对PVR有很大影响，两者呈双曲线相关，由于较大的肺血管阻力的增加，当肺容量为功能余气量时，PVR最低；当肺容量降低至残气量时，PVR反而增加；由于肺泡间肺血管阻力增加，当肺容量超过功能余气量增至肺总量时，PVR也增加。然而，由于气道压力的差异，单肺通气期间的HPV和肺不张均较重要，通气肺和非通气肺之间形成气道压力差。在单肺通气开始时，与通气肺相比，非通气肺平均气道压力的突然降低，使肺血流更倾向于优先分配到非通气肺，导致通气侧肺呼气末二氧化碳的短暂降低，随后HPV和非通气侧肺塌陷通过增加PVR使通气侧肺的肺血流增加[33]。在单肺通气期间，应尽量达到肺血流重新分配的最佳化，以保证通气侧肺容量尽可能接近功能余气量，且非通气侧肺更易于塌陷以增加PVR。因此，在单肺通气期间以尽可能地接近功能残气量是通气侧肺管理的重要方式，这种措施有助于优化肺血流分布，改善动脉氧合作用[34]。

患者肺内分流引起的通气-血流不匹配是单肺通气期间低氧血症的主要原因。传统方法是根据Fick原理的计算分流分数，通过置入动脉导管和Swan-Ganz导管获得动脉和混合静脉血样。但对于大多数胸外科手术治疗患者，不必要置入Swan-Ganz导管，因此需要寻找一种评估肺内分流的非侵入性方法，及时了解分流变化，以预防和治疗单肺通气期间患者的低氧血症。有研究认为，可通过经食管超声心动图估计非通气侧肺的分流[35-36]。单肺通气期间非通气侧肺血流量是肺内分流的主要组成部分，因此，可用“非通气侧肺血流量/肺总血流量”表示分流分数。有研究纳入15例行单肺通气胸外科手术的成人患者，分别在单肺通气前、单肺通气后30、60 min采用食管超声心动图获得双侧肺上肺静脉血流图和主肺动脉血流图，并测定上肺静脉速度时间积分，同时行血气分析，用双侧上肺静脉速度时间积分计算分流分数，结果显示，在单肺通气后，通气侧上肺静脉速度时间积分显著增加，在非通气侧上肺静脉速度时间积分显著减少；且分流分数与PaO2之间也存在显著线性相关[37]。因此，对于可使用食管超声心动图评估接受单肺通气患者的肺内分流，食管超声心动图有望用于单肺通气期间低氧血症的预测。

4 硬膜外麻醉对HPV的影响

HPV通常被认为是控制血流重新分布的因素，以防止PaO2过度降低并优化单肺通气期间的肺气体交换。许多因素可能会改变这种生理反应，选择麻醉方案时应考虑对氧合或HPV的影响。然而，有关局部麻醉药或阿片类药物的胸段硬膜外麻醉(thoracic epidural anesthesia，TEA)对影响单肺通气期间HPV反应的实验和临床研究很少。单肺通气期间的最佳麻醉管理尚未明确确定。一项比较TEA联合全身麻醉与单纯全身麻醉对单肺通气期间氧合和肺内分流影响的荟萃分析显示，TEA使单肺通气30 min内的心率和全身血管阻力显著降低；同时，平均动脉压和平均肺动脉压在整个单肺通气期间持续显著降低，直至再次双肺通气；而在双肺通气期间，TEA并未显著影响肺内分流；从双肺通气到单肺通气，TEA患者PaO2、血氧饱和度降低不明显，而分流分数和平均气道压增加；单肺通气30 min后，静脉血氧饱和度降低[38]。故认为，TEA通过交感神经阻滞引起的血管舒张作用抑制HPV，从而导致单肺通气期间分流的增加和氧合的减少。Zheng等[17]研究显示，单肺通气180 min后，行TEA患者的肺内分流和PaO2无显著差异，表明肺内分流和氧合作用不受硬膜外阻滞的影响，但应该注意TEA能够抑制交感神经，并进一步扩张外周血管，从而影响循环。

5 小 结

HPV在单肺通气期间的作用非常重要，麻醉医师应该全面认识了解HPV的相关机制以及药物、麻醉等因素对HPV的影响。关于HPV在许多临床实践领域中的作用还需要进一步临床研究的证明。在麻醉管理的过程中，维持体温、pH、PaO2、PaCO2和PVO2正常或接近正常水平将有助于增强HPV对氧合的作用。应尽量避免任何可能损害HPV的相关因素，包括可能减弱HPV的药物，与此同时，可合理应用可能增强HPV的药物(如α受体激动剂)，从而减少术中低氧血症的发生，优化胸科手术中单肺通气患者的麻醉管理。