酒精性股骨头坏死的发病机制及治疗进展

彭普基，龙林生，彭昊

(武汉大学人民医院骨外科，武汉 430060)

股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)又称股骨头缺血性坏死，是指股骨头血供受损或中断导致成骨细胞凋亡，继而股骨头结构发生变化，加之髋关节需要负重，最终导致股骨头塌陷和关节炎，影响全部髋关节[1-2]。ONFH多见于20～55岁人群，是临床难治性运动系统疾病之一[3]。根据发病原因ONFH可分为创伤性ONFH和非创伤性ONFH两大类。非创伤性ONFH又可分为两种类型，一种是应用糖皮质激素引起的激素性ONFH，另一种是由于酗酒引起的酒精性ONFH。随着酒精性ONFH患者的逐渐增多，酗酒已成为我国非创伤性ONFH的首要病因[4]。作为一种临床常见病和多发病，酒精性ONFH具有极高的发病率和致残率，病情严重者往往需要行人工关节置换术，给社会和患者均造成较大的经济负担[5]。因此，探究酒精性ONFH的发病机制及防治措施具有重要的意义。目前ONFH的发病机制仍未明确，导致ONFH的防治较为困难。酒精性ONFH的治疗主要包括植骨植入、髓芯钻孔减压以及人工关节置换等组织工程技术[6]。现就酒精性ONFH的发病机制及治疗进展予以综述。

1 酒精性ONFH的发病机制

长期酗酒患者的血液黏滞度显著增加，并伴有血管内皮细胞损伤、成骨细胞脂肪变性、脂质代谢紊乱等病理改变，使患者股骨头内微血管减少，骨内压显著升高，最终导致ONFH[7-8]。酗酒是ONFH重要的危险因素，其相对危险度为7.8，酗酒量越大、酗酒时间越长，ONFH的发生风险越高[9]。

1.1脂质代谢紊乱 脂质代谢紊乱是酒精性ONFH发病的重要生物学基础，其病理特征是脂肪滴逐渐在患者髓腔中积累，引起股骨头微循环障碍，导致骨组织缺血[10]。有学者研究酒精性ONFH与血脂水平的关系发现，酒精性ONFH患者的血清总胆固醇和三酰甘油水平均较健康体检者高，低密度脂蛋白水平较健康体检者低，而且随着患者总胆固醇、三酰甘油水平的升高，骨坏死的严重程度也随之升高，证实酒精性ONFH与血脂指标具有显著相关性[11]。另有研究表明，酒精性ONFH患者的凝血、血脂指标均与健康对照组显著不同，患者凝血异常及血脂升高证实了脂代谢紊乱和凝血功能障碍是酒精性ONFH发病的病理学基础[12]。酒精可减少成骨分化，促进骨组织内脂肪蓄积，诱导成骨细胞凋亡。Samy[13]探索细胞自噬在酒精性ONFH中的作用，结果发现，酒精可诱导成骨细胞自噬水平降低，增加发病风险，其机制可能是酒精刺激影响了自噬关键调控分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和Beclin1的表达。Okazaki等[14]研究发现，长期酗酒可损伤肝细胞，并诱导骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，导致脂质代谢紊乱和血脂指标升高，使脂肪在骨组织堆积，最终导致酒精性ONFH。上述研究表明，脂质代谢紊乱在酒精性ONFH的发生过程中具有重要作用。

1.2氧化应激 在生理条件下，细胞抗氧化系统与氧自由基的产生处于动态平衡状态，在调控成骨细胞的分化和凋亡中具有重要作用。Gallegos-Hernández等[15]认为，酒精在体内代谢过程中通过氧化还原反应使氧自由基过量生成，而氧自由基可消耗大量的超氧化物歧化酶，导致过量的氧自由基在体内堆积，进而引起凝血异常。氧自由基还可导致氧化损伤，增加成骨细胞促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白的表达，过量的B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白移位至线粒体，与抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2进一步结合形成二聚体，拮抗B细胞淋巴瘤-2对凋亡的抑制作用，以此方式通过诱导线粒体膜通道开放、降低线粒体膜电位以及激活线粒体凋亡通路等导致成骨细胞凋亡[16]。过量的氧自由基也可通过p53促分裂原活化的蛋白激酶等信号转导通路介导细胞氧化应激和凋亡，导致酒精性ONFH的发生[17]。

1.3遗传易感性 目前对酒精性ONFH的研究已深入到基因水平，遗传易感性在酒精性ONFH发病中也起着重要作用。陈亦轩等[18]认为，酒精能够通过一系列途径抑制骨形成，加快骨吸收，不利于骨组织稳定；另外，遗传与表观遗传修饰在酒精代谢过程中也发挥了重要作用，因此酒精性ONFH的发生是多因素共同作用的结果，且具有个体化现象[19]。有报道指出，基因多态性与酒精性ONFH的发病有关[20-21]。组织因子途径抑制剂具有抑制外源性凝血的作用，是机体重要的抗凝因子之一。Dai等[22]研究证实，组织因子途径抑制剂基因单倍型AAAT与酒精性ONFH的发病率呈正相关，而单倍型GAAT与酒精性ONFH的发病率呈负相关。受各种自身免疫性疾病诱导人内皮型一氧化氮合酶的表达水平显著增高，其多态位点rs743506和rs3918184与酒精性ONFH发病率升高有关[23]。骨保护素具有阻止成骨细胞成熟、诱导血管钙化等功能，其多态位点rs1485286、rs1032128和rs11573828可增加酒精性ONFH的发病风险，但rs11573856位点对酒精性ONFH不易感[24]。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶在调控同型半胱氨酸代谢中扮演重要角色，刘丙立等[25]研究发现，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T的突变与酒精性ONFH显著相关，等位基因C携带者酒精性ONFH的患病率低于等位基因T携带者，健康对照者等位基因T出现的频率显著低于酒精性ONFH患者。也有研究指出，基质金属蛋白酶20与酒精性ONFH相关[26]，但还需大样本循证医学证据支持。由此可见，遗传因素与酒精性ONFH密切相关。

2 酒精性ONFH的治疗策略

酒精性ONFH的手术治疗和各种非手术治疗策略均有一定疗效，但各有利弊。随着细胞生物学的发展，以骨髓间充质干细胞为主的生物制剂也被应用于酒精性ONFH的治疗，且疗效显著。目前学者们仍在努力寻求更佳的治疗方案。

2.1非手术治疗

2.1.1消除病因 酒精与酒精性ONFH具有明确的因果关系，酒精贯穿酒精性ONFH的全部过程，是其直接病因。酒精性ONFH的非手术治疗以戒除酗酒为基础，切断患者酒精的摄入，这是决定疗效的重要因素。此外，还应指导患者减轻体重，同时限制患侧髋关节负重、活动，必要时卧床休息也可获得一定的效果。

2.1.2药物治疗 药物(降脂剂、二膦酸盐、抗氧化剂等)在临床预防和治疗酒精性ONFH方面具有显著的疗效。谢克恭等[27]将患者分为模型组和治疗组，模型组给予乙醇灌胃，治疗组在乙醇灌胃的基础上给予口服普伐他汀钠2 mg/(kg·d)，持续干预3个月，结果发现，干预后治疗组患者的前列腺素E2、血清血栓素B2水平均低于对照组，因此认为普伐他汀可有效降低血栓素B2、前列腺素E2水平，进而降低酒精性ONFH发生的风险。Wang等[28]用葛根素和乙醇同时干预小鼠10个月后，发现乙醇诱导的成脂基因表达水平降低，推测葛根素可抑制骨髓脂肪形成并维持骨髓干细胞的成骨分化，从而预防酒精性ONFH。双膦酸盐可以增加破骨细胞凋亡，减少骨细胞和成骨细胞凋亡，通常用于治疗骨质疏松症和湿疹样上皮癌。Li等[29]的荟萃分析结果显示，双膦酸盐对酒精性ONFH具有抑制作用，双膦酸盐可显著改善动物模型中股骨头骨密度和骨小梁数目。

2.1.3其他疗法 其他非手术疗法还包括以下几种。①体外冲击波疗法：体外冲击波疗法可以增加成骨细胞活性，同时刺激骨形态发生蛋白-2和血管内皮生长因子活性。Russo等[30]用体外冲击波疗法治疗Ficat(ONFH分期)Ⅰ期和Ⅱ期的酒精性ONFH，临床效果显著。②脉冲电磁疗法：脉冲电磁疗法通过电脉冲刺激成骨和血管生成，对早期非创伤性ONFH也有显著疗效。Massari等[31]对76例非创伤性ONFH FicatⅠ～Ⅲ期接受电磁场刺激的患者进行回顾性分析，结果显示，94%的FicatⅠ和Ⅱ期患者避免了人工全髋关节置换术，且疼痛和髋关节功能评分(Harris评分)均得到显著改善。③高压氧疗法：高压氧疗法通过产生高浓度的溶解氧，促进缺氧性骨组织的氧合作用并减少水肿，诱导血管生成，降低骨内压，改善微循环。Camporesi等[32]在治疗早期非创伤性ONFH随机对照试验中也提示了高压氧疗法的疗效显著。

2.2手术治疗

2.2.1髓芯减压 酒精性ONFH治疗方案受患者ONFH程度、病情进展程度等因素影响。细致、全面地评估患者病情，有助于选择更佳的治疗方案。一项针对酒精性ONFH患者进行的前瞻性研究发现，非手术治疗的成功率低于手术治疗[20%(163/819)比97%(2 515/2 593)]，仅采取保守方法不足以根治疾病[33]。因此，手术治疗方法常被作为重点关注。髓芯减压术能够缓解患者髓腔水肿，进而延缓病情，是早期ONFH最常用的手术方法之一。对于0～ⅠA期患者，临床可采用细针钻孔减压术；对于ⅠA～Ⅱ2A期患者，临床可行粗通道核心减压术。髓芯减压术一般用于股骨头无塌陷患者的治疗，治疗酒精性ONFH效果良好，是FicatⅠ期和Ⅱ期首选的治疗方案之一。Ficat[34]对133例非创伤性ONFH髓芯减压术患者进行随访研究，结果显示，约90%的患者获得了良好的疗效，术后平均随访9.5年，病情进展患者较少。许珂等[35]研究髓芯减压术治疗不同类型ONFH的疗效，结果表明，髓芯减压术对酒精性ONFH患者治疗的有效率为84.2%(32/38)，对激素性ONFH患者治疗的有效率为80.5%(54/67)，证实髓芯减压术治疗酒精性ONFH患者效果显著。阎亮等[36]同样证实，髓芯减压术可有效延缓酒精性ONFH患者股骨头的塌陷，改善患者关节功能，临床疗效良好。Hua等[37]荟萃分析显示，髓芯减压术是治疗酒精性ONFH安全有效的方法，总体有效率为65%(1 212/1 865)，因此认为髓芯减压术可改善关节功能，有效延缓疾病进展。

2.2.2股骨近端截骨术 股骨近端截骨术的目的是将骨坏死部位从髋臼承重区域中清除，同时将重量重新分配，以降低髓内压，保持股骨头中的血液供应[38-39]。肖凯等[40]采用股骨颈基底部旋转截骨术治疗10例患者，结果发现，股骨颈基底部旋转截骨术可显著改善股骨头负重区完整率和患侧髋关节功能，有效延缓股骨头塌陷的进展。廖宁等[41]探究了骨盆三联截骨术的疗效，结果显示，骨盆三联截骨术治疗能够恢复髋关节功能，降低术后跛行的发生率及残留畸形风险。但截骨术并不适用于所有患者，截骨术的应用取决于骨坏死的位置和大小，应用推荐对象是年龄<40岁的ONFH国际分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，且Kerboul角<200°、髋关节活动范围正常[42]。截骨术的优点在于即使关节表面出现塌陷也能应用截骨术，且患者接受截骨术后的生活质量与全髋关节手术后的结果相似[43]。截骨术的缺点是不利于以后施行人工全髋关节置换术，会增加人工全髋关节置换术的手术时间、术中失血量和术后股骨干骨折的风险，因此目前临床已很少应用。

2.2.3移植术和植入术

2.2.3.1移植术 骨移植术的目的是为骨坏死区域软骨下骨提供坚固支撑，增加受力强度，并改善股骨头的血运循环。非血管化腓骨移植与血管化腓骨移植的对比研究证明，术后7年血管化腓骨移植仍能改善髋关节功能和股骨头塌陷率[44]。Eward等[45]的一项平均随访14.4年的研究显示，65例接受血管化腓骨移植治疗的患者术后Harris评分均显著升高，仅5%的患者病情进展。因此，采用血管化的骨移植较皮质移植治疗效果更显著，但患者术后无力和疼痛是骨移植的局限。

2.2.3.2钽棒植入术 植入术的目的是恢复骨坏死区域的力学支撑，钽棒金属具有高孔隙率的特殊结构，可诱导成骨细胞向内生长，有助于骨量恢复。植入术的缺点是由于钽棒与周围骨骼的牢固结合而难以去除。穆杰[46]研究发现，钽棒植入术疗效显著，患者术后Harris评分和生活质量均优于行髓芯减压植骨术的患者。何小强[47]研究发现，钽棒植入治疗非创伤性ONFH可有效缓解患者髋关节疼痛，促进并诱导骨组织生长，有效延缓病程进展，改善患侧关节功能，并可避免股骨头进一步塌陷。

2.2.4人工全髋关节置换术 髓芯减压术、截骨术、钽棒植入术和骨移植术均可延缓酒精性ONFH的病情进展，但病情严重的患者晚期常需行人工髋关节置换术。人工髋关节置换术是通过置换已塌陷的股骨头关节面，缓解髋关节疼痛和畸形，恢复患者髋关节的功能[48]。冯晓飞等[49]通过研究证明，利用骨水泥假体和非骨水泥假体行人工髋关节置换术均效果显著，且两者差异无统计学意义。巩顺东[50]研究证明，在酒精性ONFH患者的治疗中，人工髋关节置换术的疗效较人工股骨头置换术更显著，而且具有手术时间短、创口小的优点，术后可显著改善关节功能，缓解疼痛。目前唯一有效的治疗终末期酒精性ONFH的方法仍是人工全髋关节置换术。

2.2.5干细胞疗法 干细胞治疗ONFH是目前骨科领域研究的热点。干细胞可以诱导分化为成骨细胞，而成骨细胞是骨坏死修复过程中的关键因子。有研究证明，将骨髓间充质干细胞处理浓缩后输入坏死的股骨头中，可有效减少骨坏死的区域[51]。骨髓间充质干细胞具有强大的多潜能分化能力，可诱导分化为成骨细胞，同时还具有集落形成能力和免疫原性低等特点[52]。另外，骨髓间充质干细胞还可诱导和促进血管生成，通过改善股骨头血供促进骨再生和修复，是针对酒精性ONFH干预治疗的重点[53-54]。Zhao等[55]研究发现，利用骨髓间充质干细胞治疗ONFH可减少骨坏死区域，减轻患者疼痛，且疗效优于髓芯减压术。Sen等[56]对51例非创伤性ONFH患者的随机对照试验显示，与髓芯减压术相比，行骨髓间充质干细胞注射治疗的患者关节疼痛和关节功能均显著改善。另有学者证实，通过对比治疗前后患者的影像学检查、临床症状和Harris评分，发现三孔髓芯减压联合骨髓间充质干细胞植入可修复损伤的骨组织、改善关节功能并减轻疼痛症状，治疗非创伤性ONFH效果显著[57-58]。王森等[59]证实，多小孔立体髓芯减压联合自体骨髓移植具有改善关节功能、延缓ONFH病程进展的作用。以干细胞为主的生物制剂对酒精性ONFH有较大帮助，具有极大的优势和潜力，可有效延缓疾病进展。但干细胞疗法在临床应用中也面临许多问题，如人滑膜来源和脂肪来源间充质干细胞的直接使用，受到干细胞产量少、移植后血栓形成等问题的限制，仍需进一步研究和探索。

3 小 结

组织因子途径抑制剂、人内皮型一氧化氮合酶、骨保护素等基因的多态性与酒精性ONFH的发生发展相关。寻找与酒精性ONFH发病相关的基因多态位点，并用于筛查易感酒精性ONFH的个体，对实施个体化预防、诊断和治疗方案均具有重要意义。以干细胞疗法为代表的生物治疗是一种极具潜力的治疗方式，且效果显著，值得临床推广应用。但目前注入干细胞的浓度和数量尚无统一标准，还需进一步探索。干细胞浓度和数量决定干细胞在植入后能否快速分化为成骨细胞，如果干细胞数量过少或浓度不够，可能导致移植失败。总之，探索酒精性ONFH的发病机制和有效防治措施仍是未来的研究方向。