达格列净治疗2型糖尿病的研究进展

赵香芳，常连庆，吕春雷，刘乃琴，王喻

(联勤保障部队天津康复疗养中心干部病房科，天津 300381)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遗传因素、环境因素等导致的进展性慢性疾病。最新流行病学调查结果显示，我国T2DM的发病率为10.4%，其中女性患病率为9.6%，男性为11.1%，且随着超重及肥胖人群的增多，T2DM的发病率逐年升高[1]。T2DM可导致患者消瘦、多食、多饮，如血糖水平控制不佳易并发糖尿病皮肤病变、视网膜病变、糖尿病肾病等，危害患者健康[2-3]。目前，临床上暂无根治T2DM的有效方法，控制血糖水平仍为治疗T2DM、预防糖尿病并发症的主要方法[4]。常用的降糖药物可在一定程度上降低血糖水平，但均存在不同程度的局限性，长期服用整体获益不佳，不利于T2DM患者病情的控制，因此需要联合其他药物治疗[5-6]。作为低亲和力转运蛋白，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)可以重吸收肾近曲小管中90%的葡萄糖，使机体血糖水平升高，而SGLT-2抑制剂可阻断肾近曲小管重吸收葡萄糖，进而促进葡萄糖排出，发挥降血糖的作用[7]。达格列净为SGLT-2抑制剂，2014年被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，2017年成为首个在我国上市的SGLT-2抑制剂[8]。达格列净可有效降低T2DM患者的血糖水平，现就达格列净治疗T2DM的研究进展予以综述。

1 达格列净的药理机制

作为一种葡萄糖转运蛋白，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等分布于不同区域的多种亚型，主要分布于肾小管，可将葡萄糖、钠离子转运至细胞，使葡萄糖被机体重新吸收[9]。其中，SGLT-1多分布于肾小管直段(S3段)和小肠上皮，主要负责肾脏内10%的葡萄糖和胃肠内葡萄糖的重吸收；SGLT-2多分布于肾小球近端小管S1段，负责重吸收大部分原尿滤过液中的葡萄糖，未被SGLT-2重吸收的葡萄糖则由SGLT-1重吸收[10]。SGLT-2在肾脏糖代谢中发挥重要作用，达格列净作为SGLT-2抑制剂，可选择性阻断原尿中的葡萄糖被肾脏重吸收进入机体血液中，促进T2DM患者原尿中的葡萄糖随尿液排出，降低患者的血糖水平[11]。达格列净的药物作用不依赖于胰岛素的敏感性和机体胰岛素的分泌，具有独立性，对血糖控制不佳的T2DM患者疗效显著。

2 达格列净在T2DM中的应用

2.1降糖作用 达格列净降糖效果显著，可抑制肾脏重吸收葡萄糖，增加葡萄糖的排泄，从而降低T2DM患者的血糖水平。研究表明，达格列净可有效改善T2DM患者的糖化血红蛋白、餐后血糖和空腹血糖水平，且临床试验发现，单用达格列净治疗T2DM时，机体糖化血红蛋白水平的降低(0.11%～0.44%)与达格列净的剂量密切相关[12]。多项临床试验显示，对于二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者加用达格列净可有效降低患者血糖，同时可以控制体重[13-14]。Bailey等[15]对T2DM患者分别采用5 mg、10 mg达格列净以及安慰剂治疗，并于24周后在安慰剂治疗组中增加二甲双胍(500 mg/d)治疗，结果发现，达格列净治疗组在102周时糖化血红蛋白水平较安慰剂+二甲双胍治疗组显著降低，且10 mg达格列净治疗组患者低血糖的发生率更低，体重显著降低，提示达格列净的降糖效果显著优于二甲双胍联合安慰剂。由此可见，达格列净对于二甲双胍等基础治疗效果不佳的T2DM患者具有显著的降糖作用。这主要与达格列净作用于近端小管的SGLT-2、阻断葡萄糖被肾脏重吸收有关。常规的二甲双胍、胰岛素等药物作用也依赖于T2DM患者自身的胰岛素分泌水平，随着自身分泌胰岛素水平的降低，T2DM患者对胰岛素的敏感性也在降低，进而造成降糖药的药效降低，影响血糖控制效果。而达格列净的降糖作用不受胰岛素分泌及胰岛素抵抗影响，可有效解决T2DM患者胰岛素分泌不足导致的二甲双胍、胰岛素等药物降糖效果不佳的弊端，强化治疗效果，更好地降低患者的血糖水平。

2.2降低体重 对于肥胖型T2DM患者而言，在降低血糖的同时减轻体重有重要意义。达格列净可促进T2DM患者尿液中的葡萄糖排泄，阻碍机体对葡萄糖的重吸收，患者用药后每日尿液中可排泄50～80 g的葡萄糖，相当于200～300 kcal(1 kcal=4.184 kJ)的热量，因此，持续使用达格列净可降低T2DM患者的体重[16]。研究发现，利拉鲁肽可在降血糖的同时减轻肥胖型T2DM患者的体重，但利拉鲁肽需注射给药，应用不方便，降低了用药依从性，且容易引发胃肠道反应，不利于患者健康[17]。Bolinder等[18]对来自5个国家的182例T2DM患者采用二甲双胍联合安慰剂或达格列净治疗，结果发现，24周后达格列净组的T2DM患者体重平均降低2.08 kg。Yang等[19]研究发现，采用5 mg、10 mg达格列净治疗24周的糖尿病患者体重分别降低1.34 kg和1.80 kg，体重减轻效果显著优于安慰剂组。由此可见，达格列净具有降低体重的效果。

2.3保护心血管系统 达格列净可以改善T2DM患者的心肌能量代谢，减轻糖尿病性心室肥厚，保护心血管系统。T2DM患者心肌能量代谢的改变可导致糖超载和脂肪蓄积，引发肥厚型心肌病、糖毒性心功能不全等，加重T2DM患者病情，危害患者健康[20]。达格列净可改善T2DM患者的心室肥厚或左心室重构症状，保护心血管系统，这可能与达格列净可减轻胰岛素抵抗、增加运动耐量、减轻心脏前后负荷以及降低体重等有关[21]。此外，糖尿病患者并发心力衰竭时，容易发生体液潴留，而达格列净可发挥利尿作用，清除多余体液，在减轻心脏充血的同时不影响动脉灌注，进而改善患者的心力衰竭症状，保护患者心脏[22]。

高血压、高血脂均会增加T2DM患者的糖代谢紊乱，诱发血栓形成，引发血管病变，因此做好T2DM患者的综合管理，控制T2DM患者的体重、血压、血脂等代谢指标十分必要[23]。达格列净还可以通过降低T2DM患者的血压、血脂等作用抑制动脉粥样硬化，降低心血管疾病的发生率[24]。Vasilakou等[25]荟萃分析了达格列净对T2DM患者血压的影响，结果显示，T2DM患者使用达格列净后舒张压平均降低了1.75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收缩压平均降低了3.88 mmHg。此外，临床试验发现，T2DM患者持续使用达格列净24周、102周的血压较基线水平显著降低，提示短期或长期应用达格列净均可以降低T2DM患者的血压水平，但短期使用达格列净的降压效果更显著，这可能与达格列净短期使用时引发的渗透性利尿有关[26]。有关T2DM患者长期使用达格列净降血压的机制目前尚不明确，多项研究表明，达格列净可以增强血管顺应性，改善动脉粥样硬化程度，降低血压；同时，达格列净还可以降低炎症反应，逆转肾脏微血管病变，进而保护肾脏、降低血压[27-28]。因此，对于合并高血压、高血脂或动脉粥样硬化的T2DM患者采用达格列净治疗效果显著，可有效预防心血管疾病的发生。

2.4保护肾脏 除了降低血糖及体重外，达格列净治疗糖尿病时还具有保护肾脏的作用。实践表明，SGLT-2抑制剂可以保护肾脏，减少尿蛋白的排泄，随访12周可见尿白蛋白/肌酐比值降低[29]。另有研究系统地回顾了SGLT-2抑制剂治疗伴有或不伴肾功能不全的T2DM患者的疗效，结果发现，在抑制SGLT-2时，伴有或不伴肾功能不全的T2DM患者的肾功能均可获得保留，SGLT-2抑制剂可有效阻止患者的肾功能恶化，降低病死率[30]。由此可知，SGLT-2抑制剂达格列净可降低T2DM患者的尿白蛋白/肌酐比值，保护肾脏[31]。达格列净产生的肾脏保护作用机制主要包括：①达格列净可以阻止肾脏近端小管重吸收钠和葡萄糖，使输送至致密斑的钠含量增加，促进受损肾小管和肾小球的恢复，进而降低肾小球的内压力；②达格列净的降糖、降血压及促进钠排泄等作用对于尿白蛋白/肌酐比值的改善有促进作用；③达格列净可以减少转化生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1等的生成，而这些因子与氧化应激反应、肾炎、肾小球肥大等密切相关[32-33]。此外，胰岛素抵抗、肥胖等也会加快肾脏疾病的进展，而达格列净可通过减轻体重以及降低胰岛素抵抗、肾脏氧化应激反应等来保护肾功能。一项针对达格列净对肥胖胰岛素抵抗模型大鼠肾功能影响的实验显示，大鼠因高脂饲料喂养引发胰岛素抵抗和肥胖，肾功能严重受损，而通过达格列净治疗可有效提高受损肾小球肾胰岛素信号的转导能力，减轻肾脏损伤[34]。因此，达格列净在治疗T2DM患者时，可有效减少肾脏损伤，减轻机体炎症反应程度，进一步增强降糖功效。

3 不良反应

随着达格列净在临床中的广泛应用，该药物的不良反应也逐渐引起人们的关注。低血糖、腹泻、支气管炎、乏力、生殖系统感染、肾功能降低等均为达格列净的不良反应[35]。其中，低血糖、肾功能降低以及泌尿、生殖系统感染等更受关注。

3.1低血糖 当达格列净与磺脲类、二甲双胍、胰岛素等药物联用时，T2DM患者的低血糖风险容易增加，且低血糖的发生与达格列净的治疗时间及给药剂量相关。相关研究表明，达格列净在治疗T2DM时引发低血糖的概率极低，与安慰剂组相比差异无统计学意义，说明达格列净具有较高的安全性[36]。然而，齐昊和刘冰[37]对高剂量(10 mg)达格列净与安慰剂治疗的T2DM患者的体重、糖化血红蛋白水平进行了比较，结果发现，高剂量达格列净虽可有效降低T2DM患者的体重和糖化血红蛋白水平，但会引发低血糖、尿路感染等并发症。提示高剂量达格列净的低血糖风险较高，临床在使用达格列净治疗T2DM时需注意药物的剂量，以减少低血糖的发生。而达格列净与沙格列汀等降糖药物联用时，在降低血糖的同时还可减少低血糖的发生，因此在使用达格列净治疗T2DM患者时，需根据患者病情及药物不良反应等综合考虑药物联用方案，以便保证治疗的安全性，降低不良反应发生率。

3.2泌尿、生殖系统感染 达格列净在治疗T2DM时可促进葡萄糖随原尿液排出，这也为泌尿、生殖系统的细菌繁殖创造了条件[38]。方振威等[39]研究发现，达格列净组低血糖的发生率为5.79%(65/1 122)，与安慰剂组[8.08%(50/619)]比较差异无统计学意义，但生殖系统感染的发生率高于安慰剂组[2.08%(23/1 105)比0.33%(2/611)]，说明达格列净治疗T2DM患者的安全性较好，但仍需注意用药引发的生殖系统感染等问题。达格列净引发的泌尿感染多为膀胱炎、尿道炎，而生殖感染多以念珠菌感染为主，包括龟头炎、阴道炎等，一旦发现应及早进行抗感染治疗。为避免严重泌尿、生殖系统感染的发生，在对T2DM患者使用达格列净治疗期间应密切监测患者的生命体征，强化疾病宣教，尽快规避泌尿、生殖系统感染的诱发因素[40]。

3.3肾功能降低 治疗肾功能正常的T2DM患者时，达格列净可下调肾小管SGLT-2受体的表达，减少机体重吸收葡萄糖等，发挥降压、保护肾脏及抑制肾血管重构进展等作用[41]。肾衰竭是T2DM患者较为严重的并发症，对于肾功能严重损害的患者使用达格列净是否可以改善肾病死亡、肾移植等肾脏结局仍存在争议[42]。治疗肾衰退的T2DM患者时，达格列净的药效学会发生变化，对于肾小球滤过率>60 mL/(min·1.73 m2)的肾损伤患者无需调整剂量，但对终末期肾病患者或者肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)的肾损伤患者无效[43]。达格列净可能会增加肾脏损伤，对于65岁以上的、血容量不足的T2DM患者应在使用前进行肾功能评估，判断达格列净对患者肾脏的损伤风险，以确保药物使用的安全性[44]。

4 小 结

达格列净对于二甲双胍、胰岛素等常规降糖药物治疗不佳的T2DM患者具有较好的降糖效果，且达格列净在降低血糖的同时还可减轻体重，保护肾脏。此外，达格列净对T2DM患者的心肌能量代谢具有改善作用，可抑制动脉粥样硬化。但达格列净也会引发低血糖、泌尿、生殖系统感染等不良反应，且可能会加重严重肾功能损害者的肾脏损伤，因此临床应用达格列净治疗T2DM时，需综合考虑T2DM患者的病情、并发症等，合理用药，尽量减少不良反应的发生。但因达格列净上市时间较短，且对于特殊人群的用药安全性也暂未达成一致，未来仍需开展多项研究加以明确。