钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关的药物相互作用Δ

王小楠，付 冉，孟 璐，丁琮洋，董占军（1. 河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017；2. 河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050051）

2019 年国际糖尿病联盟的统计报告显示，全球成年糖尿病患者约为4.63 亿例，占该年龄段世界人口的9.3%；预计到2030 年，糖尿病患者将增至5.784 亿例，患病率高达10.2%；2045 年，糖尿病患者将增至7 亿例，较2019 年增加51%，患病率将达10.9%；我国是全球糖尿病患者数最多的国家，约1.164 亿例，预计到2030 年将会增至1.405 亿例［1-2］。 糖尿病一般伴随高血压、高血脂等心血管疾病，患者服用抗糖尿病药的同时还联合应用多种药物，药物相互作用机会增加。 恩格列净、达格列净和卡格列净均为钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂，但三者具有不同的药动学特性，见表1［3-7］。 本文就上述3 种列净类药物与常用口服降糖药、心血管系统用药及其他药物和食物的相互作用进行阐述。

表1 3 种SGLT-2 抑制剂的药动学特性Tab 1 Pharmacokinetic properties of three kinds of SGLT-2 inhibitors

1 恩格列净

1.1 与口服降糖药联合应用

二甲双胍主要经有机阳离子转运体（organic cation transporter，OCT）1 和OCT2 转运，通过肾脏排泄。 有Macha等［8］、Scheen［9］和Rojas 等［10］考察了恩格列净与二甲双胍联合应用对药动学的影响，联合应用与单用时药动学参数的均值［90%置信区间（90%CI）］的比值范围为0.80 ～1.25，定义为无药动学相互作用。 结果显示，恩格列净的最大血药浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC）的几何均值及90%CI分别为1.01（0.89～1.14）、0.97（0.92 ～1.02），联合应用恩格列净也不影响二甲双胍的Cmax、AUC等参数，提示两者无药动学相互作用。

格列美脲主要经CYP2C9 代谢。 Macha 等［11］通过16 例健康男性志愿者参与的开放交叉试验，考察了恩格列净与格列美脲联合应用对药动学的影响。 结果显示，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.96（0.88 ～1.04）、0.95（0.92～0.99），联合应用恩格列净也不影响格列美脲的Cmax、AUC等参数，提示两者无药动学相互作用。

西格列汀主要经OCT3 转运，通过肾脏排泄，是P 糖蛋白（P-glycoprotein，p-gp）的底物。 Brand 等［12］和Scheen［13］考察了恩格列净与西格列汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.08（0.97 ～1.19）、1.10（1.04～1.17），联合应用恩格列净也不影响西格列汀的Cmax、AUC等参数，提示两者无药动学相互作用。

利格列汀经OCT2、P-gp 转运，通过胆汁和肠道排泄。Friedrich 等［14］考察了恩格列净与利格列汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.88（0.79～0.99）、1.02（0.97～1.07），恩格列净的Cmax有轻微降低，但差异不具有统计学意义（P＞0.05），恩格列净不影响利格列汀的药动学参数，提示两者联合应用耐受性良好。

1.2 与心血管系统用药联合应用

华法林主要经CYP2C9 代谢。 Macha 等［15］和Scheen［16］考察了恩格列净与华法林联合应用对药动学的影响及耐受性。 结果显示，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.01（0.90～1.13）、1.01（0.97～1.05），恩格列净不影响S-华法林、R-华法林的药动学和药效学参数，临床可以根据需要联合应用。

辛伐他汀主要经CYP3A4 代谢。 Macha 等［17］考察了恩格列净与辛伐他汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.10（0.97 ～1.24）、1.02（0.99 ～1.05），辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.97（0.76 ～1.24）、1.01（0.80～1.28）和0.97（0.85 ～1.11）、1.05（0.90 ～1.22），恩格列净对辛伐他汀的药动学有影响，但不具有临床意义，临床可以根据需要联合应用。

维拉帕米是P-gp 的底物和抑制剂，为CYP1A2、CYP2C8和CYP3A4／5 抑制剂；雷米普利经肝药酶代谢为活性药物；地高辛经P-gp 蛋白转运，通过肾脏排泄。 Macha 等［18］考察了恩格列净与维拉帕米、雷米普利及地高辛的相互作用。 结果显示，与维拉帕米联合应用时，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.92（0.85～1.00）、1.03（0.99～1.07）；与雷米普利联合应用时，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.04（0.90～1.20）、1.08（1.01 ～1.16）；与地高辛联合应用时，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.12（0.99～1.31）、1.06（0.97～1.16）；恩格列净与维拉帕米、雷米普利联合应用无药动学相互作用；与地高辛联合应用时，恩格列净的Cmax有轻微升高，在实验观察期间没有发生严重不良反应，提示两者联合应用可能存在没有临床意义的药动学相互作用。

氢氯噻嗪和托拉塞米可以降低抗糖尿病药的疗效。Giessmann 等［19］通过22 例2 型糖尿病患者参与的试验，考察了恩格列净与氢氯噻嗪或托拉塞米联合应用对药动学的影响。 结果显示，与氢氯噻嗪或托拉塞米联合应用时，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.03（0.89～1.19）、1.08（0.98～1.18）或1.07（0.97 ～1.18）、1.08（1.00 ～1.16），恩格列净不影响氢氯噻嗪或托拉塞米的药动学参数，提示临床可以联合应用。

1.3 与其他药物和食物的相互作用

炔雌醇通过CYP3A 羟基化代谢，40%经尿液排泄，60%经胆汁排泄；左炔诺孕酮主要生成葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物，45%经尿液排泄，32%经胆汁排泄。 Macha 等［20］通过18 例健康绝经前女性参与的开放交叉试验，考察了恩格列净与避孕药炔雌醇／左炔诺孕酮（30／150 μg）联合应用是否存在潜在药物相互作用。 结果显示，多次给予恩格列净后，炔雌醇和左炔诺孕酮药动学参数Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.99（0.93～1.05）、1.03（0.98 ～1.08）和1.06（0.99 ～1.13）、1.02（0.99～1.05），提示恩格列净对复方炔雌醇／左炔诺孕酮无药动学相互作用。

吉非贝齐是有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1／3 和有机阴离子转运体（organic anion transporter，OAT）3 抑制剂；利福平是CYP450 酶诱导剂和OATP1B1／3 抑制剂；丙磺舒是UGT 和OAT3 抑制剂。 Macha 等［21］通过健康受试者参与的2 项开放随机交叉研究，考察了恩格列净与吉非贝齐、利福平及丙磺舒是否存在潜在相互作用。 结果显示，与吉非罗齐、利福平或丙磺舒联合应用时，恩格列净的Cmax、AUC均显著增加，但AUC增加程度＜2倍，提示吉非罗齐、利福平或丙磺舒与恩格列净联合应用不存在临床意义的相互作用，联合用药时无需调整剂量，见表2。

表2 吉非贝齐、利福平和丙磺舒对恩格列净Cmax、AUC 几何均值（90%CI）的影响Tab 2 Effects of gemfibrozil， rifampicin and probenecid on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI） of empagliflozin

Macha 等［22］通过18 例健康男性受试者参与的1 项3 个周期的交叉对照试验，考察了食物对恩格列净药动学的影响。 结果发现，恩格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.63（0.57～0.70）、0.84（0.81～0.87），食物对恩格列净的药动学没有临床意义的影响，提示可以空腹或者餐后服用恩格列净。

2 达格列净

2.1 与口服降糖药联合应用

吡格列酮主要经CYP2C9 代谢，少量经CYP3A4 代谢。Kasichayanula 等［23］通过24 例健康志愿者参与的开放随机的3 个周期交叉对照试验，考察了达格列净与吡格列酮联合应用对药动学的影响。 结果显示，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.09（1.00～1.18）、1.03（0.98～1.08），吡格列酮的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.93（0.75～1.15）、1.00（0.90 ～1.13）；联合应用达格列净时，吡格列酮Cmax的90%CI下限低于正常值，但达格列净、吡格列酮的血药浓度达峰时间（Tmax）、半衰期（t1／2）没有统计学意义上的改变，两者联合应用耐受性良好，提示达格列净与吡格列酮可以联合应用，无需调整剂量。

Kasichayanula 等［23］通过18 例健康志愿者参与的开放随机的3 个周期交叉对照试验，考察达格列净与二甲双胍联合应用对药动学的影响。 结果显示，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.93（0.85 ～1.02）、1.00（0.94 ～1.05），联合应用达格列净也不影响二甲双胍的Cmax、AUC等参数，提示两者联合应用耐受性良好。

Kasichayanula 等［23］通过18 例健康志愿者参与的随机5 个周期交叉单剂量试验，考察了达格列净与格列美脲或西格列汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，与格列美脲联合应用时，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.01（0.92～1.10）、0.99（0.96 ～1.02），达格列净使格列美脲的AUC增加了13%，不具有临床意义，也不需要调整剂量。 但Lexicomp 将两者联合应用列为D 级，认为联合应用可以增强磺酰脲类药物的降糖作用。 与西格列汀联合应用时，达格列净的Cmax、AUC的几何均值范围均在0.80～1.25，提示两者联合应用无药动学相互作用。

沙格列汀主要经CYP3A4／5 代谢。 Vakkalagadda 等［24］通过42 例健康受试者参与的3 个周期的单剂量开放试验，考察了达格列净与沙格列汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.94（0.87～1.03）、0.98（0.96 ～1.01），达格列净对沙格列汀及5-OH 沙格列汀的药动学无明显影响，提示两者联合应用无药动学相互作用。

伏格列波糖在胃肠道几乎不吸收，不经肝肾代谢，主要经肠道排泄。 Imamura 等［25］通过22 例2 型糖尿病患者参与的开放多中心试验，考察了达格列净与伏格列波糖联合应用对药动学的影响。 结果显示，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.04（0.90～1.20）、1.01（0.95～1.07）；与伏格列波糖联合应用时，达格列净的t1／2稍微延长，但清除率无统计学意义上的改变，临床可以根据需要联合应用。

2.2 与心血管系统用药联合应用

Kasichayanula 等［26］考察了达格列净与辛伐他汀、缬沙坦、地高辛及华法林联合应用是否存在潜在相互作用。 结果显示，达格列净对辛伐他汀没有药动学影响，对辛伐他汀酸Cmax影响不大，但是辛伐他汀酸的AUC 显著增加，提示两者合用应密切关注辛伐他汀的不良反应，对缬沙坦、地高辛、华法林无明显药动学相互作用，见表3。

表3 辛伐他汀、缬沙坦、地高辛和华法林对达格列净Cmax、AUC 几何均值（90%CI）的影响Tab 3 Effects of simvastatin， valsartan， digoxin and warfarin on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI）of dapagliflozin

2.3 与其他药物和食物的相互作用

利福平和甲芬那酸分别为UGT 的诱导剂和抑制剂。Kasichayanula 等［27］通过2 项开放非随机研究考察了达格列净与利福平和甲芬那酸联合应用的潜在药物相互作用。 结果显示，达格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.93（0.78～1.11）、0.78（0.73 ～0.83）和1.13（1.03 ～1.24）、1.51（1.44～1.58）；与UGT 诱导剂及抑制剂联合应用会改变达格列净的AUC，但Tmax、t1／2和清除率均未改变，提示不存在临床意义上的药动学改变。

Kasichayanula 等［28］通过14 例健康受试者参与的1 项开放随机的2 个周期交叉对照试验，考察了食物对达格列净药动学的影响。 结果发现，与空腹相比，高脂餐使达格列净的Cmax降低了31%，Tmax延长了1 h，对AUC影响不大。 推测高脂饮食对达格列净Cmax的影响不具有临床意义，提示可以选择空腹或者餐后服用达格列净。

3 卡格列净

3.1 与口服降糖药联合应用

格列本脲主要经过CYP2C9 代谢。 Devineni 等［29］通过开放固定序列研究，考察了卡格列净与格列本脲、二甲双胍的相互作用。 结果显示，卡格列净使格列本脲的Cmax轻微降低，AUC基本不变，t1／2缩短；对二甲双胍的Cmax没有影响，使AUC增加、t1／2延长，但都没有统计学意义上的改变；提示卡格列净与格列本脲、二甲双胍无相互作用。

替格列汀主要通过CYP3A4 和黄素单加氧酶3 代谢。Kinoshita 等［30］通过开放单向交叉试验考察了卡格列净与替格列汀的相互作用。 结果显示，卡格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.98（0.88 ～1.10）、0.98（0.95 ～1.01），卡格列净不影响替格列汀的药动学参数，但增强了替格列汀的药效学，使血浆胰高血糖素样肽-1 水平升高，临床可以根据需要联合应用。

3.2 与心血管系统用药联合应用

Devineni 等［31］通过对健康受试者参与的单中心开放固定序列的两阶段研究，考察了卡格列净与氢氯噻嗪联合应用对药动学的影响。 结果显示，卡格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.15（1.06 ～1.25）、1.12（1.08 ～1.17），提示卡格列净与氢氯噻嗪不存在临床相关的相互作用。

Devineni 等［29］通过开放固定序列单中心研究，考察了卡格列净与辛伐他汀联合应用对药动学的影响。 结果显示，辛伐他汀和辛伐他汀酸的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.09（0.90～1.31）、1.12（0.94 ～1.33）和1.26（1.10 ～1.45）、1.18（1.03～1.35）；卡格列净使辛伐他汀的Cmax、AUC分别增加了9%、12%，使辛伐他汀酸的Cmax、AUC分别增加了26%、18%；但在试验观察期间，卡格列净与辛伐他汀联合应用耐受性良好。

Devineni 等［32］通过3 项开放Ⅰ期临床研究，考察了卡格列净与华法林、地高辛联合应用对药动学的影响。 结果显示，卡格列净使地高辛的Cmax、AUC分别增加了36%、20%；卡格列净不影响华法林的药动学和药效学，联合应用期间没有发现与临床相关的安全性事件；提示卡格列净与华法林、地高辛不存在药动学相互作用。

3.3 与其他药物和食物的相互作用

Devineni 等［32］通过健康受试者参与的开放试验，考察了卡格列净与炔雌醇／左炔诺孕酮（30／150 μg）联合应用是否存在潜在药物相互作用。 结果显示，多次给予卡格列净后，炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为0.99（0.93～1.05）、1.03（0.98 ～1.08）和1.06（0.99 ～1.13）、1.02（0.99 ～1.05）；与单药相比，联合用药使口服避孕药炔雌醇／左炔诺孕酮的Cmax、AUC分别增加了22%、6%，但没有发生与临床相关的安全性事件，提示卡格列净与复方炔雌醇／左炔诺孕酮无药动学相互作用。

利福平和丙磺舒分别是UGT 的诱导剂和抑制剂；环孢素是P-gp、OATP2 和多药耐药相关蛋白2 抑制剂。 Devineni等［33］通过3 项独立单中心开放固定序列试验，考察了卡格列净与利福平、丙磺舒及环孢素的潜在药物相互作用。 结果显示，利福平使卡格列净的Cmax、AUC分别降低了28%、51%；丙磺舒使卡格列净的Cmax、AUC分别增加了13%、21%；环孢素使卡格列净的AUC增加了23%，但不影响其Cmax；卡格列净与利福平联合应用，会降低卡格列净的血药浓度，且治疗期间不良事件增多，需要密切监测血糖并增加卡格列净的剂量；卡格列净与丙磺舒和环孢素联合应用耐受性良好，见表4。

表4 利福平、丙磺舒和环孢素A 对卡格列净Cmax、AUC 几何均值（90%CI）的影响Tab 4 Effects of rifampicin， probencid and cyclosporin A on the Cmax， AUC geometric mean（90%CI）of canagliflozin

Devineni 等［34］通过健康受试者参与的开放随机交叉单剂量两阶段研究，考察了食物对卡格列净药动学的影响。 结果显示，卡格列净的Cmax、AUC的几何均值及90%CI分别为1.08（1.03～1.30）、1.01（0.89～1.13），卡格列净Cmax的90%CI上限轻微升高，提示可以选择空腹或者餐后服用。

总之，通过文献检索和汇总可以看出，SGLT-2 抑制剂与常见的口服降糖药、心血管系统用药及口服避孕药等药物联合应用是相对安全的。 对SGLT-2 抑制剂代谢途径有影响的药物，如吉非罗齐、利福平和丙磺舒等，可能导致SGLT-2 抑制剂暴露量的显著变化，临床可以根据需要选择联合应用；因影响药效学的因素很多，联合用药时仍要密切监测血糖，以防引起高血糖或者低血糖。