恩格列净的临床研究进展

徐 静

天津市第三中心医院分院药剂科 300250

2型糖尿病是临床最为常见的糖尿病类型，其多发于35～40岁后，占糖尿病患者的90%以上，已成为威胁人类健康的重要疾病[1]。2015年世界糖尿病大会报道，糖尿病在全球范围内患病群体已达到4.15亿人口，而据2015我国心血管病报告显示，2型糖尿病人口已占总人口的11.6%，且随着社会的不断发展，人们生活习惯的变化，该病呈上升趋势，且趋于年轻化[2]。血糖水平是控制2型糖尿病的重要指标，若无法有效控制，易引发心血管等多种并发症，从而对患者生活质量造成严重影响。在治疗该病的早期，多认为该病的发生只与胰岛素抵抗相关，但随着不断研究发现，肝葡萄糖分泌过多、肠促胰岛素异常、胰岛β细胞分泌异常等均参与该病进程[3-4]。

1 2型糖尿病的治疗

目前，临床多采用磺脲类、双胍类、格列奈类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等药物治疗。磺脲类及格列奈类通过对胰岛素进行刺激从而加快胰岛素分泌，达到降糖作用[5]；二甲双胍通过对肝葡萄糖输出进行抑制，调节外周组织对胰岛素敏感性，增加葡萄糖的摄取及利用，从而发挥降糖效果[6-7]；葡萄糖苷酶抑制剂通过对肠道中碳水化合物的吸收进行抑制，发挥降糖作用[8]；胰岛素则是补充内源性胰岛素分泌不足。传统药物均是围绕着增加胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等，但随着病情的不断发展，胰岛功能会出现进行性衰退，且胰岛素抵抗也会随之增强，从而导致降糖效果下降[9]，此外，用药期间不良反应也较多，易造成患者依从性差，难以坚持治疗等。故临床仍把开发新作用机制的药物及作用于新靶点作为研究热点。

随着医学水平的不断发展，病理生理学研究的深入，发现多数患者存在肾葡萄糖重吸收增加，故考虑通过降低肾对葡萄糖的重吸收，加快肾脏对多余葡萄糖的排出，达到降糖作用，也因此产生降糖新药恩格列净[10]。恩格列净又名艾格列净，是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制药物，其药物作用区别于传统降糖药物，不依赖胰岛素进行降糖[11]。同时，该药单独治疗及联合治疗均可有效控制患者血糖，还可有效降低血压及体重，减少心血管死亡事件。

2 恩格列净作用机制

肾脏是人体重要器官，在维持体内葡萄糖平衡中发挥着至关重要的作用。正常的成年人平均每天经肾小球滤过葡萄糖约180g，并通过肾小管将血液中多余葡萄糖全部吸收，确保正常人尿液中葡萄糖含量近乎为零[12]。而糖尿病患者体内血糖浓度异常升高，导致超出肾小管吸收能力，无法有效吸收多余的葡萄糖，从而出现尿糖现象。SGLT蛋白是改善葡萄糖重吸收的重要介导，其作用机制不依赖胰岛素。SGLT是一种分布于近曲小管上的蛋白，其共分为6种，于肾脏上分布的主要是SGLT1和SGLT2。其中，SGLT1主要分布于肾小管直段，可有效重吸收10%葡萄糖，而SGLT2主要于肾小管近曲小管S1段分布，对其他90%葡萄糖重吸收。两种蛋白相对比，患者缺失SGLT1会导致体内半乳糖及葡萄糖吸收不良，从而引发胃肠功能障碍，而缺失SGLT2患者，虽无法控制血糖水平，但不会引发其他明显不良反应，因此，SGLT2成为理想的新靶点。目前，上市的有达格列净[13]、坎格列净及恩格列净三种，其中恩格列净对SGLT2抑制浓度最高，为3.1nmol/L，同时恩格列净对SGLT1及SGLT2的选择性最高，高达2 500倍，故恩格列净是目前最好的SGLT2抑制药物。

3 药动学

恩格列净口服后可于1.33～3h内达到吸收高峰，其衰减分为两阶段，当单药应用时终末半衰期在5.6～13.1h，而联合用药时为10.3～18.8h，且在口服6h后可达到血药浓度稳定。健康志愿者口服恩格列净后，可达到80.3%～86.2%血浆蛋白结合率，大约95.6%与药物相关的放射性物质在大便(41.2%)和尿液(54.4%)中消除，粪便中回收的大多为母体药物原型，尿液排泄中大约一半相关放射性为母体药物原型。同时，恩格列净在2型糖尿病患者中药代动力学与健康志愿者相比有明显差异。当给予10mg恩格列净时，稳态平均血浆AUC及Cmax为1 870nmol/L及259nmol/L，给予25mg恩格列净时，AUC及Cmax为4 740nmol/L及687nmol/L。在治疗剂量的范围内，恩格列净全身暴露随剂量增长而增长。与空腹状态相比之下，进食高热量或高脂肪食物后给予25mg恩格列净，会导致AUC下降16%左右，Cmax下降37%左右，观察到食物对恩格列净的药代动力学无明显影响，可空腹或进食后服用。在年龄、体重、性别与种族上，服用恩格列净对药代动力学无明显影响。

4 药效学

尿糖排泄(UGE)是评估SGLT2抑制作用的重要参数[14]。恩格列净降低血糖水平及糖化血红蛋白水平效果已经证实，经健康志愿者口服不同剂量恩格列净结果显示，24hUGE呈剂量依赖性增加，且呈剂量依赖性对葡萄糖重吸收进行抑制。根据eGFR将肾功能分为轻度[eGFR：60～89ml/(min·1.73m2)]、中度[eGFR：30～59ml/(min·1.73m2)]、重度[eGFR：15～29ml/(min·1.73m2)]肾损害患者和终末期肾脏病(ESRD)[eGFR：<15ml/(min·1.73m2)]患者[15]。肾功能对恩格列净的药效学影响较大，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的AUC分别升高大约18%、20%、66%和48%。中度肾损害和肾衰竭/ESRD受试者与肾功能正常患者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损害受试者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常受试者大约高20%。同时，给予恩格列净25mg后，24hUGE为75.0g、62.6g、57.9g及23.7g分别对应正常肾功能、轻度、中度、重度肾损害患者，表明肾功能损害越严重，尿糖排泄越低。

5 恩格列净临床应用

5.1 恩格列净降糖效果 恩格列净降糖效果显著，不论单药应用还是与二甲双胍、西格列汀、胰岛素等药物联合，均可有效降低血糖水平。当恩格列净与饮食控制及运动联合时，与安慰剂相对比，当给予10mg恩格列净连续用药12～24周后，可降低0.40%～0.66%糖化血红蛋白，给予25mg时可降低0.60%～0.78%糖化血红蛋白[16]。而与二甲双胍控制欠佳患者联合应用后，给予10mg恩格列净24周后可降低0.70%糖化血红蛋白，而25mg可降低0.77%糖化血红蛋白[17]。

5.2 恩格列净降压效果 徐飞等[18]将恩格列净应用于90例2型糖尿病伴心血管疾病患者中，并探讨对患者治疗前后血压水平变化及不良反应状况。结果，恩格列净组降压有效率高达93.33%，而二甲双胍组为82.22%；恩格列净组心绞痛症状改善率高达75.56%，而二甲双胍组为42.22%；恩格列净组血压水平明显低于治疗前，且低于二甲双胍组；同时恩格列净组不良反应发生率为6.7%低于二甲双胍组的13.3%。说明，恩格列净可有效降低血压水平，改善临床症状，同时毒副作用小，安全性更高。

5.3 恩格列净降体重效果 2型糖尿病患者多发于肥胖群体，胰岛素抵抗是导致该病的主要原因，而肥胖是导致胰岛素抵抗的重要原因[19]。恩格列净单用及联合用药均可降低患者体重。与安慰剂对比，分别服用恩格列净与安慰剂12周后，恩格列净组降低1.7kg体重。当与二甲双胍控制欠佳的2型糖尿病患者联合时，在之前基础上分别给予10mg、25mg恩格列净及安慰剂时，连续用药24周后，患者体重降低1.62kg、1.47kg及增加0.34kg，对应10mg、25mg恩格列净及安慰剂。此外，恩格列净与胰岛素联合时，分别在胰岛素基础上给予10mg、25mg恩格列净及安慰剂，连续治疗78周后，安慰剂组增加0.7kg体重，而10mg、25mg恩格列净组分别降低2.2kg、2.0kg。恩格列净是较为理想的治疗方案，在有效控制血糖的同时不会增加患者体重。

5.4 其他作用 除上述降血糖、血压、体重外，恩格列净还可有效降低血管阻力、改善水潴留、减轻心脏负荷及持续利尿等作用，同时肾脏安全性较高，有效降低大量尿蛋白风险。

6 恩格列净不良反应

恩格列净应用于2型糖尿病中具有良好的耐受性，其常见不良反应有泌尿系统感染及生殖系统霉菌感染，感染程度多为轻度及中度，进行常规治疗即可。当恩格列净与胰岛素或磺脲类药物联合应用时，会造成低血糖事件[20]，因此，在联合用药时应根据血糖水平变化及时调整胰岛素类药物用量。恩格列净可导致渗透性利尿，而渗透性利尿会造成血容量下降或血容量不足，从而一定程度上增加静脉血栓栓塞风险。在上市后，曾有酮症酸中毒事件发生，但极为少见。此外，恩格列净还可造成低血压、低密度脂蛋白胆固醇升高、红细胞压积升高等不良反应。

7 小结

恩格列净是一种全新靶点降糖药物，可通过提高尿糖排泄的方式发挥降糖作用，并有效降低患者体重、血压及降低尿蛋白排泄等。同时，恩格列净可有效减少不良心血管事件的发生，且该药造成的不良反应主要以泌尿系统感染为主，可通过常规治疗治愈。目前，该药作为全新的治疗方式，仍需进行大量的临床研究，方可进一步考察药物长期疗效，从而确立其在降糖药物中的地位。