SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据

天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科 王靖宇 常宝成

钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium glucose co-transporter，SGLTs)在肾脏葡萄糖重吸收过程中起关键作用。葡萄糖及钠离子与肾小管上皮细胞刷状缘表达的SGLT结合，以主动转运的方式进入肾小管上皮细胞，完成葡萄糖的重吸收。人类SGLT基因家族目前已经检测出6种：SGLT-1、SGLT-2、SGLT -3、SGLT-4、SGLT-5和SGLT-6，其中，研究最多的为SGLT-1和SGLT -2。近曲小管在解剖上分为S1、S2和S3三段。SGLT-2主要表达于近曲小管S1段，负责90%的葡萄糖重吸收，它转运能力高而亲和力低；另外10%的葡萄糖主要通过表达于近曲小管S2、S3段的SGLT-1重吸收，相比之下，它亲和力高但转运能力低。除此之外，SGLT-1还表达于小肠刷状缘，负责肠道葡萄糖的重吸收[1]。研究发现，糖尿病患者SGLT-2的表达显著高于健康人[2]，肾脏对葡萄糖的重吸收增加，进一步加重糖尿病患者的高血糖。因此，抑制SGLT-2可作为糖尿病的一种新的治疗途径。本文就SGLT-2抑制剂用于中国2型糖尿病患者的疗效和安全性进行总结。

SGLT-2抑制剂的研发

关于SGLT-2抑制剂的研究源远流长。早在1835年，一名法国化学家在苹果树根中提取了一种称为根皮苷的物质，最初被用来治疗感染性疾病，尤其是疟疾，后来发现具有增加尿糖的作用，被认为是SGLT-2抑制剂的原型[3]。它非选择性抑制SGLT-1和SGLT-2，增加尿糖、降低血清葡萄糖。另外，它还可以改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能障碍。然而，它的口服生物利用率低以及严重腹泻、脱水等不良反应限制了其临床应用。因此，人们逐渐将注意力转移至选择性SGLT-2抑制剂的研究中。家族性肾性糖尿是由于SGLT-2基因突变导致的尿中葡萄糖排泄增加，有A、B、O三种类型，其中的O型肾脏葡萄糖重吸收功能完全缺失，而此类患者并无其他严重不良临床后果，预期寿命同健康人，也为SGLT-2抑制剂这类药物应用于临床奠定了基础[4]。

SGLT-2抑制剂的作用机制

1. SGLT-2抑制剂的肾脏作用机制

肾脏为重要的糖调节器官。它通过增加糖异生、葡萄糖利用以及调节葡萄糖在肾脏的滤过与重吸收等机制维持机体葡萄糖的稳态[5,6]。在生理状态下，葡萄糖经肾小球自由滤过，由肾小管几乎全部重吸收，葡萄糖进入肾小管上皮细胞的过程主要由SGLTs介导。健康成年人24h内肾脏滤过葡萄糖高达180g，当滤液经过肾小管时，葡萄糖及钠离子与肾小管上皮细胞刷状缘表达的SGLT结合，以主动转运的方式进入肾小管上皮细胞，完成葡萄糖的重吸收过程。肾小管对葡萄糖最大的重吸收能力称为肾小管葡萄糖最大转运速率(the maximum transport rate，Tm)，大概相当于血糖水平11.1mmol/L，当血糖水平超过肾小管的最大重吸收能力时，尿中即可出现葡萄糖。与健康人相比，糖尿病患者Tm增加至少20%[7]。这种肾脏葡萄糖重吸收的增加必然加剧血糖的升高。因此，应用药物抑制SGLT-2的活性减少肾脏葡萄糖的重吸收将成为糖尿病治疗的新选择[8]。

SGLT-2抑制剂的糖苷配基通过与葡萄糖竞争性结合转运蛋白，有效抑制肾脏近曲小管SGLT-2的活性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。这个过程并不依赖胰岛素的作用，因此这类药物的优势是适用于糖尿病的各个阶段，且低血糖风险较低。

2. SGLT-2抑制剂的肾外作用

SGLT-2抑制剂通过减少肾脏葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，血清葡萄糖浓度降低，由此降低的高糖毒性可以改善胰岛素分泌[9,10]，减轻胰岛素抵抗[11]。另外，SGLT-2抑制剂增加尿糖排泄，作为一种补偿机制，机体热量摄入增加，肝糖输出增加[12]。然而，这并没有导致明显的体重增加，相反，体重有降低趋势，考虑可能与尿糖排出增加以及其轻度渗透性利尿作用导致体液丢失有关[13]。SGLT-2抑制剂还有轻度的降压作用。SGLT-2以1：1的比例转运葡萄糖和钠离子，抑制钠离子的重吸收将有助于降低血压水平；另外，滤液中葡萄糖浓度的增加具有轻度的渗透性利尿作用，血容量降低，血压降低[14]。

SGLT-2抑制剂用于糖尿病患者的中国证据

目前，在全球范围内已经有6 种S G LT-2 抑制剂类药物相继上市。最早上市的为达格列净(dapaglifozin)，2012年11月获欧盟批准，2014年1月获美国食品药品管理局(Food and Drug Adm inistration，FDA)批准上市。而第一个在美国上市的为坎格列净(canagliflozin)，分别于2013年3月和11月获美国FDA和欧盟药品管理局批准，用于治疗2型糖尿病。依帕列净(empagliflozin)于2014年3月被欧洲药品管理局人用医药产品委员会批准在欧盟上市，在2014年8月正式被美国FDA批准。伊格列净(ipragliflozin)于2014年1月在日本上市，成为首个获批在日本上市的SGLT-2抑制剂，随后鲁格列净(luseogli f l ozin)及托格列净(tofogliflozin)于同年5月获批在日本上市。另外，埃格列净(ertugliflozin)仍处于Ⅲ期临床阶段。一种复方制剂X igduo(达格列净/盐酸二甲双胍)在2014年1月由欧盟正式批准，用于治疗18岁及以上的2型糖尿病，成为第一个获批的SGLT-2抑制剂和二甲双胍的复方制剂。

而中国该类药物的Ⅲ期临床研究尚少，目前，主要集中于达格列净和坎格列净的研究。

1. 疗效

1.1 达格列净 它是全球第一个被批准上市的SGLT-2抑制剂类药物。在一项中国健康人的药代及药效动力学研究中发现，达格列净口服吸收迅速(Tmax≤1.5h)，没有明显的蓄积作用，排除半衰期10～12h，主要以其非活性代谢产物的形式经尿排出(最多占达格列净剂量的69.7%)，极少以原型经尿排出(≤1.9%)[15]。研究显示，每日1次5mg或10mg达格列净均耐受良好，每日1次10mg可能更为适用[15]。在一项由纪立农教授[16]牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的达格列净单药治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床研究中，共纳入尚未应用降糖药物或确诊糖尿病后应用降糖药物不超过24周的成年2型糖尿病患者514例，完成研究者共393例，其中中国348例，随机分为3组，分别予安慰剂，5mg达格列净和10mg达格列净，每日1次，随访24周。研究发现，达格列净单药治疗2型糖尿病的有效性及安全性均与非亚洲人群相似。本研究显示，达格列净具有显著的降糖作用，且呈剂量依赖性。相对于安慰剂组，5mg及10mg达格列净组HbA1c降幅分别为0.75%和0.82%。HbA1c在研究第4周时开始下降，且基线HbA1c水平越高，降幅越明显。而HbA1c达标率(＜7.0%)分别为安慰剂组21.3%，5mg达格列净组42.6%，10mg达格列净组49.8%。非亚洲人群HbA1c达标率(＜7.0%)在相对应的三组分别为32%、44%及51%[17]，提示达格列净单药治疗的降糖效果在亚洲及非亚洲人群相当。安慰剂组、5mg达格列净组及10mg达格列净组空腹血糖较基线的变化值分别为0.14mmol/L、-1.39mmol/L及-1.75mmol/L；三组餐后2h血糖平均较基线变化分别为0.06mmol/L、 -2.60mmol/L和-3.05mmol/L。观察发现达格列净亦有减轻体重的作用，安慰剂组、5mg达格列净组及10mg达格列净组体重较基线变化分别为-0.27kg、-1.64kg及-2.25kg，这与西方研究相比下降幅度更低。除此之外，由于其轻度的渗透性利尿作用，血容量降低，钠排出增加，血压较基线也有轻度的下降。其中三组患者收缩压较基线的变化分别为0.8mmHg、-1.2mmHg及-2.3mm Hg；而舒张压变化分别为0.4mm Hg、 -1.3mm Hg及-1.6mm Hg。对血脂的统计中观察到达格列净以剂量依赖性升高高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C)，三组变化分别为4.24%、9.55%和11.52%。另外，达格列净以剂量依赖性降低甘油三酯(triglyceride，TG)水平，三组TG变化分别为-6.95%、-19.11%及-16.47%。

在四川省人民医院进行的达格列净治疗初诊断2型糖尿病的Ⅲ期临床研究亦观察到了达格列净显著的降糖效果。经24周达格列净治疗后，安慰剂组HbA1c降幅0.38%，5mg达格列净组HbA1c降幅1.55%，10mg达格列净组HbA1c降幅1.81%。三组空腹血糖较基线变化分别为-1.82mmol/L、-2.65mmol/L及-2.71mmol/L。 餐后2 h 血糖较基线变化分别为-2.5 3 m m o l/L、 -2.51mmol/L及-4.77mmol/L。同时也观察到了剂量依赖性的体重降低，较基线变化分别为-0.36kg、 -1.75kg及-2.78kg[18]。

1.2 坎格列净 坎格列净是第一个在美国被批准上市的SGLT-2抑制剂类药物。一项由纪立农教授[19]牵头的在二甲双胍或二甲双胍联用磺脲类药物基础上加用坎格列净治疗2型糖尿病的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，共纳入二甲双胍或二甲双胍联用磺脲类药物仍血糖控制不佳(7.0%≤HbA1c≤10.5%)的亚洲成人(18～80岁)2型糖尿病患者676人(其中中国籍患者636人)，随访18周，观察该药的有效性及安全性。研究发现，该药物降糖效果明显，在第18周时安慰剂组、100mg坎格列净组及300mg坎格列净组HbA1c较基线变化分别为-0.47%、-0.97%及-1.06%，其中前6周下降最为明显，12周下降至最低值，维持至第18周。三组HbA1c达标率(＜7.0%)分别为27.8%、49.1%及52.9%。与安慰剂组相比，100mg坎格列净组空腹血糖平均降低1.0mmol/L，300mg坎格列净组平均降低1.4mmo l/L，与其他人群范围的研究结果类似。该研究同样观察到了除显著降糖作用外剂量依赖性的体重减轻[20-22]。相对于安慰剂组，100m g坎格列净组体重平均下降2.2%(1.5kg)；300mg坎格列净组体重平均下降2.3%(1.6kg)。体重在前三周下降更为明显，二甲双胍组体重下降较二甲双胍联用磺脲类药物组更为明显。坎格列净亦有轻度的降压作用，相对于安慰剂组，100mg坎格列净组收缩压平均下降3.1mmHg，300mg坎格列净组平均下降3.4mmHg，而舒张压变化相对小。另外，研究同样观察到了HDL-C的上升和TG的下降，提示坎格列净对脂代谢亦有一定的影响。

2. 安全性

大量非亚洲人群SGLT-2抑制剂类药物的Ⅲ期临床研究提示，该类药物在患者中耐受性良好。该类药物不增加低血糖发生率，虽具有轻度的渗透性利尿作用，但并不增加电解质及酸碱平衡紊乱的发生，偶有体位性低血压报道。因其特殊的作用机制，泌尿生殖系统感染发生率增加较为吸引人们的注意。该类药物可轻度增加泌尿生殖系统感染发生率，但无严重感染报道，几乎不影响药物继续应用[23]。

2.1 低血糖风险 SGLT-2类药物不依赖于胰岛素作用，因此，低血糖风险很低。在纪立农教授[16]牵头的达格列净多中心Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占88.5%)，5mg、10m g达格列净组低血糖事件各报道1例，安慰剂组报道2例，没有严重低血糖报道，没有患者因低血糖退出研究。在纪立农教授[19]牵头的坎格列净Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占94.1%)，以血糖≤3.9mmol/L，有或无低血糖症状作为低血糖诊断标准。单用二甲双胍治疗组，100mg坎格列净低血糖事件发生共8.3%，300mg坎格列净组低血糖发生约2.7%，安慰剂组约1.8%。其中，安慰剂组报道1例严重低血糖事件(0.9%)(需要其他人员帮助或导致意识丧失)。 而二甲双胍联用磺脲类药物组数据显示，100m g坎格列净组低血糖发生率为17.4%，300m g坎格列净组低血糖发生率为16.5%，安慰剂组低血糖发生率为7.8%，两药联用比二甲双胍单药治疗低血糖事件发生率更高，这与非亚洲人群研究结果相似[20,21]。严重低血糖事件在100mg坎格列净组共报道2例(1.7%)，300mg坎格列净组报道1例(0.9%)，安慰剂组未见报道。

2.2 泌尿系及生殖道感染 SGLT-2抑制剂通过增加尿糖排泄而降低血糖，局部葡萄糖浓度增加，泌尿生殖系统感染发生率增加。在纪立农教授[16]牵头的达格列净多中心Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占88.5%)，观察到虽然达格列净组泌尿生殖系统感染较安慰剂组更为多见，但整体发生率很低。生殖道感染发生率分别为安慰剂组0.8%，5mg达格列净组3.1%，10mg达格列净组4.5%，发生率呈剂量依赖性，均为轻到中度。泌尿系感染安慰剂组发生率为3.0%，5mg达格列净组为3.9%，10mg达格列净组为5.3%，均为轻到中度。其中，1例(5mg达格列净组)因中等强度生殖道及泌尿系感染退出，经抗生素治疗已愈。1例(10mg达格列净组)发生中度尿道炎，经抗生素及抗真菌治疗后好转，仍继续参加研究。无肾盂肾炎报道。在纪立农教授牵头的坎格列净Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占94.1%)，生殖道感染的发生率较非亚洲人群Ⅲ期临床研究更低[19-22]，男性生殖道感染共报道2例，100mg坎格列净组和300mg坎格列净组各1例，其中发生在300mg坎格列净组的病例有龟头炎病史。女性生殖道霉菌感染率：100mg坎格列净组1.0%，300mg坎格列净组3.5%，安慰剂组2.0%，均为轻到中度，没有重度或因此退出研究者。泌尿系感染在安慰剂组更多见(4.9%)，100mg坎格列净组发生率为3.1%，300mg坎格列净组2.6%。所有泌尿系感染均为轻到中度，没有重度或因此退出研究者，且研究中无上泌尿系感染报道。

2.3 体位性低血压 SGLT-2抑制剂因轻度渗透性利尿作用降低血容量，偶有报道有体位性低血压的不良反应。在纪立农教授[16]牵头的达格列净多中心Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占88.5%)，体位性低血压在安慰剂组的发生率为0.9%，5mg达格列净组为4.9%，10mg达格列净组为1.9%，研究中没有人经历血容量不足导致的不良事件。在纪立农教授[19]牵头的坎格列净Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占94.1%)，仅100mg组有1例因血容量减低导致不良事件(低血压)报道。

2.4 肾功能障碍 在纪立农教授[16]牵头的达格列净多中心Ⅲ期随机对照研究中(中国入组患者占88.5%)，一共6例(1.5%)肾功能障碍报道，其中安慰剂组2例，5mg达格列净组1例，10mg达格列净组3例。无退出。6例中有5例为无症状的、短暂的反映肾小管功能的N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D- glucosam inidase，NAG)升高，均未达到需要复测或退出研究的标准。反映肾功能指标[血清肌酐、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及估算的肾小球滤过率(estim ated glomerular f i ltration rate，eGFR)] 均未超过正常上限。无肾功能不全报道。eGFR均轻度上升，安慰剂组平均升高0.8m l/(m in·1.73m2)，5mg达格列净组平均升高2.3m l/(m in·1.73m2)，10mg达格列净组平均升高0.9m l/(m in·1.73m2)，改变并无临床意义。在纪立农教授[19]牵头的坎格列净Ⅲ期随机、对照研究中(中国入组患者占94.1%)， 各组eGFR均最初轻度降低，后期升高，在第18周时各组变化分别为：100mg坎格列净组0.3%，300mg坎格列净组1.4%，安慰剂组0.7%。而血清尿酸在安慰剂组平均升高6.3%，100mg坎格列净组平均降低3.0%，300mg坎格列净组平均降低4.5%。

SGLT-2抑制剂未来临床应用和研究展望

SGLT-2抑制剂作用机制独特，不依赖于胰岛素，通过增加肾脏葡萄糖排泄达到降低血糖的目的，适用于处于糖尿病各个阶段的患者。另外，除了肾脏作用外，它还通过减轻高糖毒性、轻度渗透性利尿作用间接改善胰岛功能、减轻胰岛素抵抗、降低体重甚至降低血压等等。SGLT-2抑制剂可以单药应用，与其他种类药物联合应用亦能获得良好效果。该类药物因其独特的作用机制而拥有良好的应用前景，将成为临床医生糖尿病治疗的新选择。该类药物具有泌尿系及生殖系统感染、体位性低血压等不良反应，而包括我国在内的大量临床Ⅲ期研究均提示这些不良反应很少影响继续治疗，仍需更多的Ⅲ期甚至Ⅳ期临床研究进一步明确以指导该类药物的临床应用。目前，该类药物的临床研究观察期限尚短，单药长期应用以及与其他降糖药物联用的有效性及安全性仍需在长期的临床应用中进一步验证。另外，该类药物能否延缓糖耐量减低或代谢综合征患者进展为2型糖尿病仍须进一步探讨。

小 结

肾脏为重要的糖调节器官，糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收较健康人增加，加重高血糖现象。SGLT-2抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加肾脏葡萄糖排泄来达到降低血糖的目的。目前，我国已进行达格列净及坎格列净的Ⅲ期临床研究，发现两种药物均具有良好的降糖效果，呈剂量依赖性。另外，该类药物还具有降低体重、血压及改善脂代谢等作用。在其安全性研究中发现，两种药物可轻度增加泌尿生殖系统感染及低血压，均为轻到中度，几乎没有患者因此终止治疗。该类药物不增加低血糖风险，对肾功能亦无显著不良影响。该类药物因其独特的作用机制而拥有良好的应用前景，仍需长期临床观察以评估其有效性及安全性。

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