GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病患者的中国证据

北京大学人民医院内分泌科 高蕾莉

GLP-1受体激动剂概述

1. GLP-1受体激动剂在指南中的地位

2型糖尿病是一种进展性的疾病。在其自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，血糖呈逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也随之加强，常常需要多种手段的联合治疗。因此，在安全性的基础上持久改善血糖控制日益重要。2009年10月，美国糖尿病学会(American diabetes association，ADA)和欧洲糖尿病研究学会(European association for the study of diabetes，EASD)联合发表了《2型糖尿病高血糖管理的共识》[1]。该《共识》中推荐，在生活方式联合二甲双胍治疗血糖控制不佳时，首选联合磺脲类或基础胰岛素治疗，基于当时的研究数据GLP-1受体激动剂作为备选的二线用药。这是GLP-1受体激动剂首次在指南中被推荐纳入治疗流程。之后随着GLP-1受体激动剂相关研究的不断深入，临床应用经验的不断积累，其在国内外糖尿病治疗指南中的地位逐年提升。2012年《ADA/EASD的血糖管理共识》[2]推荐，对于二甲双胍单药治疗3个月糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍未达标者，可以考虑选择以下五种药物之一与二甲双胍联用：GLP-1受体激动剂、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂和胰岛素。该《共识》还指出，GLP-1受体激动剂降糖疗效强，与磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物相当，优于DPP-4抑制剂，并且具有发生低血糖风险小、降低体重以及潜在的β细胞和心血管保护作用等优点。美国临床内分泌医师学会(American association of clinical endocrinologists，AACE)在2013年《糖尿病综合管理指南》[3]中，特别强调了体重管理的重要性。因此，推荐具有减重效应的GLP-1受体激动剂作为继二甲双胍之后的首选药物。该《指南》对GLP-1受体激动剂的降糖疗效、低血糖风险低、降低体重及心脏安全性等方面均予以了肯定，同时指出GLP-1受体激动剂与二甲双胍联用效果佳。在2013版《中国2型糖尿病防治指南》[4]中根据药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐GLP-1受体激动剂可用于三线治疗。

2. GLP-1受体激动剂分类

GLP-1受体激动剂根据药代动力学特征分为短效和长效两种。短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽(exenatide)和利司那肽(lixisenatide)的半衰期为2～3h。长效GLP-1受体激动剂艾塞那肽周制剂和利拉鲁肽(liralutide)的半衰期分别为4d和13h。这两类药物的药代动力学存在很大差异，导致其药效学结果和耐受性方面也存在差异[5-9]。

短效GLP-1受体激动剂

1. 短效GLP-1受体激动剂的作用机制

GLP-1是一种人体内源性多肽，研究发现，它可刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，有助于对高血糖的控制，且这些作用依赖于血糖水平。GLP-l还可延缓进食后的胃排空速度，抑制食欲，减少进食量。基础研究显示，肠促胰素可促进胰岛β细胞再生，并抑制其凋亡，从而改善胰岛β细胞功能。但机体自身分泌的GLP-1可被DPP-4快速降解，在血循环中的半衰期仅为2～3m in。GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不易被DPP-4快速降解，延长了半衰期，增加了活性GLP-l在体内的浓度[10]。短效GLP-1受体激动剂可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、延缓和降低胰高血糖素分泌及延缓胃排空和降低食欲，从而改善糖尿病患者的血糖控制，且低血糖风险低。由于其对胃排空的作用较强，故对餐后血糖的降低效应较明显，还可降低体重。因其半衰期较短，对空腹和夜间血糖的作用较弱[5,6,11-13]。

2. 短效GLP-1受体激动剂药代动力学特征

艾塞那肽是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽，含有39个氨基酸，与人GLP-1的同源性为53%。艾塞那肽与GLP-1受体具有高度亲和力，并具有GLP-1相似的生物学作用。因其改变了肽链第2和第3N末端位置的氨基酸而不易被DPP-4分解，从而将半衰期延长至2.4h。非临床研究已证明，艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过消除。艾塞那肽在人体的平均终末半衰期是2.4h，需要每日注射2次[5]。利司那肽的半衰期是2～3h，但其55%与人血浆蛋白结合，因此，终末半衰期延长，可每日注射1次[6]。

3. 短效GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病患者的中国证据

一项在亚洲人群中开展的随机安慰剂对照研究[14]入选了来自中国、韩国、印度和中国台湾的466例既往服用双胍或双胍联合磺脲类但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，其中中国受试者占51.3%。患者被随机分为艾塞那肽组和安慰剂组，经过12周治疗后，去除安慰剂效应，艾塞那肽每次10μg，每日2次，可使HbA1c较基线下降0.8%，体重较基线降低1.1kg，主要不良事件为轻、中度恶心，发生率为25%。艾塞那肽组和安慰剂组症状性低血糖发生率分别为36%和9%，其中背景治疗为双胍联合磺脲类的患者低血糖发生率高于单用双胍者。

一项随机、多中心、开放、平行对照研究[15]入选了416例新诊断的中国2型糖尿病患者，随机分为艾塞那肽组、胰岛素组和吡格列酮组。经过48周的治疗，3组HbA1c较基线的下降分别为1.8%，1.7%和1.5%，艾塞那肽组HbA1c的降幅与胰岛素组无统计学差异。艾塞那肽组葡萄糖处置指数、体重、血压和血脂的改善幅度最大。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究[16]入选了来自中国、马来西亚、泰国和中国香港37个中心的391例单用双胍或双胍联合磺脲类但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，中国受试者占91.6%。患者被随机分配入利司那肽(每次20μg，每日1次)组或安慰剂组。经过24周治疗后，与安慰剂组相比，利司那肽组HbA1c较基线降低0.36%，餐后2h血糖降低4.28mmol/L，空腹血糖下降0.48mmol/L。两组体重较基线降低1.50kg和1.24kg，但无统计学差异。两组治疗相关的不良事件发生率分别为64.3%和47.4%，利司那肽组治疗相关的不良事件主要是恶心(16.3%，安慰剂组为6%)。两组症状性低血糖发生率无统计学差异(5.6%，安慰剂组2.6%)，研究未报告严重症状性低血糖事件。

4. 未来研究方向

目前，中国人群中的研究主要是口服降糖药的基础上加用短效GLP-1受体激动剂，基于GLP-1受体激动剂的作用机制及优势(低血糖发生率低、降低体重)，有必要在中国人群中探索短效GLP-1受体激动剂与胰岛素联用的有效性和安全性。

长效GLP-1受体激动剂

1. 长效GLP-1受体激动剂作用机制

长效GLP-1受体激动剂由于在夜间和清晨仍有较高的血药浓度，因此，对FPG的降低效应强。长效GLP-1受体激动剂长期使用时，血药浓度持续增高，对GLP-1受体持续激活，导致对胃排空的延迟作用快速脱敏，胃排空延迟作用迅速减弱，因此，治疗者胃肠道不良反应较轻，恶心和呕吐发生率较低且为一过性，但其对餐后血糖的降低作用弱于短效GLP-1受体激动剂[7-9,11-13]。

2. 长效GLP-1受体激动剂药代动力学特征

利拉鲁肽是人GLP-1的酰基化衍生物，与天然GLP-1具有97%的氨基酸同源性。利拉鲁肽在人体天然GLP-1分子结构的基础上，将34位的赖氨酸替换为精氨酸，并且在第26位赖氨酸残基上增加了1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链。通过这种修饰可诱导利拉鲁肽与血浆白蛋白之间的非共价键结合。因此，循环中约99%的利拉鲁肽与血浆白蛋白结合，结合分子的半衰期达到11～13h，每日注射1次即可保持较高的血药浓度[7]。长效艾塞那肽通过将艾塞那肽包埋于多聚物基质形成的微球中，皮下注射后通过水合作用及微球崩解而缓慢释放入血，半衰期达4d，可每周注射1次[8,9]。

3. 长效GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病患者的中国证据

一项在亚洲人群中进行的每周1次艾塞那肽与每日2次艾塞那肽的有效性和安全性比较研究[17]共入组来自中国、印度、日本、韩国、中国台湾的49个中心的681例患者，中国受试者约占1/3。该研究为随机、开放、多中心阳性药对照双臂研究。该研究发现，在使用双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类单药或上述两种药物联合治疗血糖控制不达标的2型糖尿病患者，改为长效艾塞那肽(每周1次，每次2.0mg)或短效艾塞那肽(每日2次，每次10μg)治疗，26周治疗结束时，两组HbA1c分别降低了1.43%和1.12%，两组HbA1c＜7%的达标率分别为43%和29%，长效制剂优于短效制剂。在降低空腹血糖方面，长效制剂也显著优于短效制剂，但短效制剂在降低餐后血糖方面更优。在减重方面短效制剂优于长效制剂，两组体重分别减轻了2.45kg和1.63kg。长效制剂组总胆固醇和LDL-C在治疗结束时较基线有下降。两组总体不良事件发生率类似，因不良事件而终止治疗的患者短效制剂组(10.4%)高于长效制剂组(4.4%)，其中短效制剂组主要为胃肠道不良事件，长效制剂组主要为注射部位反应。两组艾塞那肽抗体产生类似，且不影响疗效。无论是症状性低血糖还是轻度低血糖，长效艾塞那肽组的发生率都显著低于短效艾塞那肽组。两组治疗结束时，淀粉酶和脂肪酶的变化较基线无统计学差异。亚组分析显示，在中国人群中，两组HbA1c分别降低了1.59%和1.31%，组间差异未达统计学意义，其他方面的指标改变与亚洲人群中的表现相似。

另一项二甲双胍基础上联用利拉鲁肽或格列美脲在亚洲2型糖尿病患者中有效性和安全性的比较研究[18]观察了这两种药物在降糖、减重及降低血压方面的作用。该研究入组来自中国、印度、韩国共51个中心的928例患者，其中，中国受试者约占51%。该研究为随机、双盲、多中心阳性药(格列美脲)对照研究，按照国家和既往口服降糖药的数量进行了分层随机。这项为期16周的研究发现，每日1次的利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg和格列美脲组(4mg/d)HbA1c较基线分别降低了1.14%、1.36%、1.45%和1.39%，显示利拉鲁肽1.2mg和1.8mg每日1次治疗的降糖疗效与格列美脲(4mg/d)相似，但利拉鲁肽有减轻体重的优势。研究中格列美脲治疗使体重增加了0.08kg，但每日1次利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg使体重分别降低了1.8kg、2.35kg和2.44kg，基线体重越大，体重降幅越大。利拉鲁肽1.2mg和1.8mg组可使收缩压下降3～4mmHg，格列美脲组下降0.91mmHg。无论是症状性低血糖、轻度低血糖还是重度低血糖，各利拉鲁肽治疗组的发生率都显著低于格列美脲治疗组。复合终点(HbA1c＜7%、无体重增加且无低血糖)的患者比例，利拉鲁肽组显著高于格列美脲组。因为不良事件退出研究的比例利拉鲁肽高于格列美脲，主要为胃肠道系统不良事件，常见腹泻、恶心、呕吐，但均短暂，多出现在4周之内，随着时间的延长而逐渐缓解。该研究中无胰腺炎发生。治疗前后降钙素的变化、异常降钙素的比例以及异常降钙素的变化，两组之间无统计学差异。中国亚组的有效性和安全性结果与亚洲总组类似，经过16周治疗后每日1次的利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg与格列美脲降低HbA1c幅度分别为1.07%、1.20%、1.17%和1.28%，显示利拉鲁肽1.2mg和1.8mg每日1次治疗的降糖疗效与格列美脲(4mg/d)相似。治疗结束时，格列美脲组体重增加0.56kg，利拉鲁肽0.6mg、1.2mg、1.8mg组则降低了1.08、1.72和1.77kg。

一项在中国的中心性肥胖T2DM患者中进行的研究[19]，对糖尿病控制欠佳的胰岛素治疗者分别追加利拉鲁肽或调整胰岛素用量治疗12周。结果显示，利拉鲁肽组体重、腰围和体质指数分别较基线平均减少5.62kg、5.70cm和1.93kg/m2，而胰岛素治疗组则分别较基线平均增加2.0kg、1.76 cm和0.70 kg/m2。

4. 未来研究方向

目前，在中国人群中开展长效GLP-1受体激动剂的研究时间较短，未来有必要在中国人群中开展更长时间的研究，了解长效GLP-1受体激动剂对血糖控制的持久性(是否能改善β细胞功能)、长效GLP-1受体激动剂抗体对疗效的影响以及对心血管终点的影响。

小 结

目前，在中国2型糖尿病患者中完成的临床研究显示，GLP-受体激动剂具有明确的降糖疗效，在低血糖安全性方面优于传统的降糖药物(磺脲类和胰岛素)，艾塞那肽、利拉鲁肽还具有降低体重、改善心血管危险因素(血压、血脂)的优势。在新诊断的2型糖尿病患者中艾塞那肽改善血糖处置指数优于胰岛素和增敏剂吡格列酮。未来有必要在中国人群中开展更长时间的研究，以明确GLP-1受体激动剂对β细胞功能、数量以及对心血管终点的影响，为2型糖尿病的治疗寻求新的突破。

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