二甲双胍用于2型糖尿病患者的中国证据

北京大学人民医院内分泌科 蔡晓凌

蔡晓凌 北京大学人民医院内分泌科副主任医师，博士。目前为中华医学会糖尿病学分会青年委员，中华医学会糖尿病学分会微血管病学组委员，中华医学会内分泌学会高尿酸学组委员，北京医学会糖尿病分会青年委员。主要从事的研究包括2型糖尿病药物治疗学、糖尿病视网膜病变相关危险因素研究和药物遗传学。曾先后多次在中华医学会糖尿病学分会全国学术会议、AASD、IDF上发言，并多次在ADA、IDF、IDF-WPR、AASD会议上进行壁报交流。以第一作者在中文核心期刊发表论文10篇，在SCI收录期刊发表论文14篇。曾主持国家自然科学基金项目1项并参与多项国自然、863研究。

二甲双胍自1957年开始用于治疗2型糖尿病以来，因其良好的疗效及安全性，已经成为国内外各大指南推荐的首选降糖药物。二甲双胍在我国已经有近20年的使用经验，在循证医学方面积累了为数众多的临床证据，本文旨在从循证医学证据的角度出发，回顾总结二甲双胍用于2型糖尿病患者的中国证据。

二甲双胍的作用机制及治疗地位

二甲双胍的降糖作用机制主要有如下几个方面[1]：①通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；②通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用，降低餐后血糖；③减少小肠内葡萄糖吸收；④通过抑制线粒体复合物1和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；⑤改善胰岛素敏感性，提高胰岛β细胞对血糖的应答；⑥升高胰高血糖素样肽-1(g lucagonlikepeptide1，GLP-1)水平；⑦通过抑制肝糖原分解，降低肝糖异生，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，促进葡萄糖的摄取和利用，改善组织对胰岛素的敏感性。

在最新一版的《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》中[2]明确指出，在生活方式干预的同时，2型糖尿病的首选治疗药物是二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病患者的治疗方案中。《二甲双胍临床应用专家共识》[1]结合国内外主要糖尿病指南的建议，明确指出无论患者超重与否，除非有肾损害的证据或风险，否则均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。

无论是指南还是共识的推荐，都再次捍卫了二甲双胍的一线用药地位，这一推荐和全球几乎所有的糖尿病指南保持了高度的一致性。那么，为指南和共识提供循证医学支持的证据到底有哪些呢？下文将系统回顾二甲双胍治疗中国2型糖尿病患者的证据支持。

二甲双胍单药治疗在中国2型糖尿病患者中的证据

一项在不同体重的中国新诊断2型糖尿病患者中开展的前瞻性、平行、对照研究[3]，将入选患者按照正常体重[体质指数(body mass index，BM I)18.5～23.9kg/m2，n=125]、超重(BM I 24.0～27.9kg/m2，n=122)和肥胖(BM I≥28kg/m2，n=124)分成3组，分别给予二甲双胍治疗16周。二甲双胍剂量从500mg/d逐渐加量至2000mg/d。研究结果显示，在治疗16周后，二甲双胍有效降低糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)约1.8%，且不受BM I影响，在正常体重组、超重组和肥胖组患者HbA1c下降分别为1.84%、1.78%和1.78%，体重分别下降2.4%、3.9%和3.5%。该研究得出结论，基线BM I对二甲双胍单药治疗中国2型糖尿病患者的降糖疗效、体重控制及其他疗效并没有影响，提示正常体重患者也同样可以得益于二甲双胍的治疗。二甲双胍单药治疗对于正常体重组、超重组和肥胖组患者同样有效。同时，在一项中国新诊断2型糖尿病患者中亦证实了二甲双胍对降糖的有效性和对β细胞功能的改善[4]。该研究入选160例新诊断2型糖尿病患者，随机分入二甲双胍组和格列吡嗪组，治疗24周。该研究结果显示，二甲双胍治疗可有效降低HbA1c。同时，二甲双胍还可以改善患者的早时相胰岛素分泌(InsAUC30/GluAUC30)，该指数在经二甲双胍治疗后显著上升(从8.1±0.6pmol/mmol升至10.7±0.7pmol/mmol，P＜0.05)。在亚组分析中，经二甲双胍治疗的非肥胖组患者早时相胰岛素分泌改善更多。另外，餐后GLP-1水平也在二甲双胍治疗后显著改善。该研究再次证实了二甲双胍可以作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药，且可以改善患者的胰岛功能和胰岛素敏感性。

去年发表的MARCH研究[5]，比较了在新诊断2型糖尿病中国人群中，起始阿卡波糖与二甲双胍药物治疗的疗效及安全性。这是一个开放标签的为期48周的非劣效、随机、对照研究，共入选了788例患者。在研究的前24周将患者随机分成两组分别接受二甲双胍或阿卡波糖单药治疗，后24周采用对不达标患者进行联合治疗。二甲双胍剂量为1500mg/d，阿卡波糖剂量为100mg tid。在24周时，HbA1c较基线下降在阿卡波糖组为1.17%，在二甲双胍组为1.19%。在48周时，HbA1c较基线下降在阿卡波糖组为1.11%，在二甲双胍组为1.12%。两组间疗效没有显著统计学差异。在阿卡波糖组和二甲双胍组分别有6例患者和7例患者出现严重不良事件，且分别有2例和4例患者出现低血糖事件。该研究提供的证据显示，二甲双胍与阿卡波糖在中国新诊断2型糖尿病患者中疗效相当，均可以显著降低患者血糖水平及HbA1c。

还有关于二甲双胍的循证医学证据来自在糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)的中国人群中的研究[6]。该项研究入选70例IGT患者，随机、双盲接受二甲双胍或安慰剂治疗12个月。二甲双胍剂量为250mg tid。在研究结束时，IGT患者的逆转率在二甲双胍组为84.9%，在安慰剂组为51.4%，组间差异有统计学意义。IGT患者转为糖尿病的比例在二甲双胍组为3.0%，在安慰剂组为16.2%，组间差异有统计学意义。该研究结果显示，在中国糖耐量异常患者中二甲双胍可以改善IGT患者的血糖代谢。

二甲双胍与其他药物联合使用的中国证据

1. 二甲双胍单药治疗基础上加用磺脲类药物

在中国人群中的一项研究[7]，是在二甲双胍基础上加用消渴丸或格列本脲，随机、双盲双模拟、多中心、治疗48周的研究，目的是为了证实二甲双胍基础上加用消渴丸或格列本脲是否可进一步改善血糖。该研究入选800例受试者，基线HbA1c7%～11%，被随机分入二甲双胍联合消渴丸组或二甲双胍联合格列本脲组。研究结果显示，二甲双胍联合消渴丸组HbA1c较基线下降0.45%，二甲双胍联合格列本脲组HbA1c较基线下降0.59%，HbA1c＜6.5%的达标率在两组分别为20.1%和18.9%。

一项在台湾2型糖尿病人群中进行的研究[8]，比较在以二甲双胍为基础治疗不达标的情况下联合阿卡波糖或格列本脲对血糖波动和氧化应激的疗效。二甲双胍治疗的剂量为1500mg/d，阿卡波糖剂量为50mg tid，格列本脲剂量为2.5mg tid。该研究共入选了55例患者，平均年龄54岁，平均BM I 25.9kg/m2，糖尿病病程平均6.9年，基线HbA1c为8.3%，其中51例患者完成了研究(阿卡波糖组28例，格列本脲组23例)。在16周联合治疗后，二甲双胍联合阿卡波糖组HbA1c从8.2[0.8]%下降至7.5[0.8]%，二甲双胍联合联合格列本脲组HbA1c从8.6[1.6]%下降至7.4[1.2]%，即二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂或联合磺脲类药物均可以使HbA1c进一步下降。

在另一项中国人群的研究中[9]，研究者比较了二甲双胍缓释片分别联合格列喹酮或阿卡波糖治疗的疗效和安全性。该研究入选2型糖尿病患者140例，平均年龄(56±10)岁，随机分为二甲双胍(1500mg/d)+格列喹酮(初始剂量为30mg bid)和二甲双胍(1500mg/d)+阿卡波糖(初始剂最为50mg bid)，维持治疗14周。研究结果显示两组HbA1c均较治疗前显著下降，二甲双胍联合格列喹酮组为(7.4±1.1)%，二甲双胍联合阿卡波糖组为(7.8±1.1)%。并且，两组的胰岛素抵抗指数均较各自治疗前显著下降。

2. 二甲双胍单药治疗基础上加用α-糖苷酶抑制剂

上面提及的中国人群研究和台湾人群研究中，均还证实了二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂均可以使HbA1c进一步下降的有效性。

3. 二甲双胍单药治疗基础上加用格列奈类药物

在一项开放标签的为期16周的阳性药物对照试验中[10]，患者被随机分组入瑞格列奈单药治疗组(n=214)或瑞格列奈联合二甲双胍治疗组(n=218)，二甲双胍剂量为500mg tid，瑞格列奈剂量为4mg tid。其研究目的是比较在中国2型糖尿病患者中这两种药物治疗方法的疗效及安全性。研究结果显示，二甲双胍联合瑞格列奈治疗组患者HbA1c较基线下降(4.51±1.64)%，而瑞格列奈单药治疗组HbA1c较基线下降(4.05±1.59)%，两组HbA1c下降差值为-0.30%(95%CI -0.49～-0.11，P＜0.01)，二甲双胍联合瑞格列奈治疗组占优。并且在空腹血糖、7点指尖血糖及餐后血糖方面，二甲双胍联合瑞格列奈治疗组均占优。低血糖发生率在两种治疗组间没有显著差异，分别为2.04事件/人年(联合治疗组)和1.35事件/人年(单药组)。该研究得出结论，在中国2型糖尿病患者中，二甲双胍联合瑞格列奈治疗较瑞格列奈单药治疗效果占优且耐受性相当。

4. 二甲双胍单药治疗基础上加用GLP-1受体激动剂

一项在二甲双胍控制不佳的中国2型糖尿病患者中对比艾塞那肽日制剂和周制剂降糖疗效的研究[11]，为期26周，入选681例患者(来自中国、印度、日本、韩国和中国台湾)。艾塞那肽日制剂的剂量为5～10μg bid，周制剂的剂量为2mg qw。研究结果显示，二甲双胍联合GLP-1激动剂可以降低HbA1c达1.12%～1.43%。

有一项研究是在亚洲2型糖尿病患者中(包括中国、韩国和印度)观察二甲双胍联合利拉鲁肽或格列美脲的疗效和安全性[12]。这个为期16周的随机、双盲双模拟阳性药物对照研究，入选了929例2型糖尿病患者，平均年龄(53.3±9.5)岁，基线HbA1c为(8.6±1.0)%，基线体重(68.1±11.7)kg。研究结果显示，在二甲双胍联合利拉鲁肽1.2mg及1.8mg组以及二甲双胍联合格列美脲4mg组患者HbA1c均较基线显著下降，分别为1.36%、1.45%和1.39%，即二甲双胍联合GLP-1受体激动剂可以使HbA1c显著下降。

5. 二甲双胍联合胰岛素治疗

在另一项关于探讨起始胰岛素治疗的开放标签研究中[13]，研究者将从未使用过胰岛素的2型糖尿病患者随机分为三组，比较了单独胰岛素治疗、二甲双胍联合胰岛素治疗以及二甲双胍联合吡格列酮再联合胰岛素治疗三种起始治疗方案的疗效及胰岛素用量情况。二甲双胍剂量为500mg tid，吡格列酮剂量为15mg qd。该研究设定空腹和餐后血糖下降20%为达标。试验结束时，三药联合组最短时间内达标，且胰岛素用量最少，单独胰岛素治疗组最晚达标且胰岛素用量最多。三组患者达标时胰岛素用量分别为单独胰岛素治疗组(0.40±0.04)IU/kg，二甲双胍联合胰岛素治疗组(0.37±0.04)IU/kg，二甲双胍联合吡格列酮再联合胰岛素治疗组(0.35±0.03)IU/kg，即二甲双胍联合胰岛素治疗可以使血糖显著下降且减少胰岛素剂量。

二甲双胍安全性的中国证据

一项在老年2型糖尿病患者中使用二甲双胍安全性的回顾性分析，观察了243例住院并使用二甲双胍治疗的老年糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、肝肾功能、血乳酸等指标的变化[14]。研究结果显示，老年糖尿病患者服用二甲双胍治疗时间(6.6±3.9)年，单用二甲双胍治疗、联合其他口服降糖药治疗及联合胰岛素治疗者均能有效降低空腹及餐后血糖和HbA1c水平。整组人群按肌酐清除率分组，肝肾功能和血乳酸水平治疗前后无显著变化，无乳酸酸中毒发生。该研究提示，老年糖尿病患者合理应用二甲双胍治疗即可达到良好的降血糖效果且较为安全，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌证。治疗中应注意掌握适应证和治疗剂量，在一些风险人群应监测血乳酸水平。

另一项观察老年2型糖尿病患者(≥60岁)使用二甲双胍前后血乳酸水平变化的回顾性分析对住院使用二甲双胍并且进行血乳酸监测的122例老年糖尿病患者进行研究[15]。研究结果显示，二甲双胍能有效降低老年糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。治疗前后肝肾功能无改变，血乳酸水平80.5%在正常范围内，无乳酸酸中毒的发生。按年龄分组各组间血乳酸值无显著差异。按二甲双胍的用药剂量分组血乳酸值也无显著差异。无论是否有肌酐清除率的下降，还是虽合并心肺疾病但无明显缺氧状态，均未引起体内乳酸水平的增高。该研究提示，老年糖尿病患者应用二甲双胍治疗较为安全，但在一些风险人群使用二甲双胍应监测血乳酸水平。

另外，在之前提及的中国人群应用二甲双胍的临床研究中，二甲双胍治疗组的低血糖发生率均和对照组相当或显著低于对照组。

综上所述，随着我国循证医学事业的发展，多中心高质量的随机、对照临床研究层出不穷，在中国2型糖尿病人群中的临床研究证据日渐积累。二甲双胍作为中国2型糖尿病防治指南及推荐的一线用药，也拥有相当规模的在中国2型糖尿病患者中获得的循证证据，其疗效及安全性在中国人群中已经得到充分的证实及肯定。

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