炎症性肠病的药物治疗

郑家驹

江苏省苏州市立医院 南京医科大学附属苏州医院消化内科(215008)

近年来，炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的药物治疗进展较快，并强调在治疗开始前就制订一个长期顺序治疗方案(途径)，治疗过程中进行阶段性疗效评估，必要时调整方案。本文通过复习国内外最新IBD诊治共识和指南以及近期发表的相关综述、随机对照试验和高质量荟萃分析，对IBD的药物治疗途径和治疗要点作一概述，以期促进和改善IBD患者的长期治疗结局。

一、IBD药物治疗目前存在的问题

目前临床常用IBD治疗药物名目繁多，包括化学制剂如氨基水杨酸(盐)、糖皮质激素、免疫抑制剂等，以及生物制剂如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)人-鼠嵌合型单克隆抗体英夫利西单抗(infliximab，IFX)、TNF-α重组全人源化单克隆抗体阿达木单抗(adalimumab，ADA)等。每一类药物又有多种剂型，使用途径有全身性给药(口服和肌肉、皮下、静脉注射)、局部(直肠内)给药等，临床医师在处方时往往难以适从。且治疗开始时，临床医师常忽视确定预期治疗目标，用药随意性大，或随意变更治疗药物或治疗方案，或反复循环使用不能有效控制炎症的药物，或同时使用多种不同作用机制的药物进行叠加治疗，剂量偏低，治疗不足，疗效欠佳，不良反应增多;患者对治疗亦多缺乏依从性。这些因素可能使部分IBD患者的肠道病变长期不能得到有效控制而处于慢性活动状态，最终产生严重或难以治疗的并发症。此外，局部(直肠内)给药疗法亦远未受到应有的重视和正确应用。

二、药物治疗问题的对策

IBD具有慢性、反复发作和持续性的特点，因此在活动性病变启动诱导缓解治疗前应制订一个患者能接受的个体化顺序治疗方案，进行诱导缓解(或黏膜愈合)和较长期的维持缓解(或预防复发)治疗(见表1)。患者确诊后，根据病变活动性和病变部位，采取“对号入座”的方式，按相应“途径”使用诱导缓解和维持缓解药物进行顺序治疗，可在阶段性疗效评估的基础上调整途径和药物。下文将目前临床上名目繁多的常用IBD治疗药物拟定为相对固定的方案(途径)，并参考相关共识意见和指南进行简要说明，以便于临床参考和规范化应用。

表1 IBD药物顺序治疗途径*

1. 美沙拉秦(mesalazine)途径［1～11］

①适应证:轻中度UC和结肠型CD。

②阶段性疗效评估和方案调整:第一步以美沙拉秦诱导缓解，用药4～8周后评估疗效。如有效，第二步以美沙拉秦进一步维持缓解;如无效，调整为糖皮质激素途径。

③治疗要点:轻中度UC开始诱导缓解时可试用美沙拉秦2.4 g/d，8周时临床和内镜缓解率与4.8 g/d相似，但后者症状缓解更为迅速。美沙拉秦的主要优点在于不良反应远少于柳氮磺砒啶(salicylazosulfapyridine，SASP)，80%不能耐受 SASP的患者可以耐受美沙拉秦。

关于美沙拉秦用于UC维持缓解的治疗时间尚无一致意见，可为3～5年或更长。在不增加不良反应的前提下，以接近诱导缓解的剂量进行维持缓解治疗，效果可能优于较小剂量。

美沙拉秦(3.2～4.0 g/d)可用于治疗轻中度末端回肠型、回结肠型和结肠型CD，但疗效可能有限(欧洲不鼓励美沙拉秦用于治疗活动性CD);小肠CD应避免使用美沙拉秦。以美沙拉秦成功诱导缓解的CD患者，继续以美沙拉秦维持缓解的疗效并不优于安慰剂，反而可能延误更合适的药物治疗，从而导致炎症复发，不利于病情控制。美沙拉秦(≥3 g/d)可明显降低CD术后，尤其是小肠切除术后的复发风险(术后18个月复发减少40%)。

每日口服一次的缓释型MMX®美沙拉秦［采用多基质系统(Multi Matrix System)技术，使药物在结肠中释放的高浓度美沙拉秦片剂(1.2 g/片)］治疗轻中度UC安全、有效，患者依从性高。其他美沙拉秦制剂大多亦可每日口服一次，诱导缓解的疗效和依从性可能优于多次服药。

美沙拉秦对重度UC可能无效。美沙拉秦维持治疗可使UC癌变风险降低75%，因此更适用于治疗广泛结肠炎。

2.SASP 途径［2 ～7，11，12］

①适应证:轻中度UC和结肠型CD。

②阶段性疗效评估和方案调整:与美沙拉秦途径相同。

③治疗要点:SASP在常用剂量(以美沙拉秦含量计3～4 g/d，分次口服)下疗效较一致，价格较美沙拉秦低廉，诱导UC缓解的疗效与美沙拉秦相似，但不良反应多见(发生率5% ～30%，剂量＞4 g/d时更多见)，使其临床应用受到限制。

美国CD协作研究组(NCCD)指出每日口服SASP 4～6 g对结肠型CD中等程度有益，各种新型美沙拉秦制剂均无与之相当的作用。

3. 其他氨基水杨酸制剂途径［2～7，12］

①适应证:包括奥沙拉秦(olsalazine)途径和巴柳氮(balsalazide)途径，是诱导和维持轻中度UC缓解的选择之一，适用于远端结肠病变。

②阶段性疗效评估和方案调整:与美沙拉秦途径相同。

③治疗要点:奥沙拉秦(以美沙拉秦含量计2～4 g/d，分次口服)和巴柳氮(以美沙拉秦含量计4～6 g/d，分次口服)不含SASP的磺胺成分，不能耐受SASP的患者80%能耐受奥沙拉秦。该类药物起效较快(一般2～4周)，但价格较高。巴柳氮对左半结肠炎和夜间腹泻较明显者的治疗有一定优势。

4. 传统激素联合硫嘌呤类药物途径［1，4，7，8，11 ～15］

①适应证:激素对中重度UC和CD患者可发挥短期症状改善和缓解作用，但不伴有典型的黏膜愈合，对维持缓解无效，因此激素途径一般宜与维持缓解药物如硫嘌呤类免疫抑制剂硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)或6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)联用。泼尼松5 mg相当于倍他米松0.75 mg、甲泼尼龙4 mg、氢化可的松20 mg。

②阶段性疗效评估和方案调整:第一步以泼尼松(龙)或相当剂量的其他传统激素制剂诱导缓解(一般为2～4周，但亦可能为8周)。如有效，第二步以AZA或6-MP维持缓解;如无效，应确定为激素抵抗，临床上常改为静脉使用激素，但并无证据表明有改善作用，亦无证据表明给予第3或第4周期的激素治疗(一些患者用药时间长达1年或以上)最终有效。因此对于需长期反复使用激素诱导缓解且间隔时间较短的患者，推荐合并使用硫嘌呤类药物如 AZA(1.5～2.5 mg·kg-1·d-1)，12周后进行疗效评估，如无效则调整为其他途径。

③治疗要点:口服泼尼松40 mg/d可使77%的轻中度UC患者于2周内获得临床缓解，疗效显著优于SASP(8 g/d，48%)。但激素具有广泛的全身不良反应，不宜长期使用，应于达到症状完全缓解后开始逐渐缓慢减量至停药，快速减量会导致早期复发。NCCD和欧洲CD与结肠炎组织(ECCO)先后确定泼尼松0.5～0.75 mg·kg-1·d-1或 1 mg·kg-1·d-1诱导CD缓解有效，于17周或18周以上的时间完成剂量递减，可使60%或83%的患者获得缓解，显著高于安慰剂组的30%或38%。泼尼松剂量＜15 mg/d对诱导缓解无效。口服激素与直肠内使用制剂联合应用的疗效优于两者单用。

口服泼尼松40 mg/d是治疗门诊UC患者的适宜剂量，因为60 mg/d的不良反应明显多于40 mg/d，但并不增加疗效。静脉使用激素为重度UC的首选治疗方法，甲泼尼龙40～60 mg/d，或氢化可的松300～400 mg/d，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效。

5.布地奈德(budesonide)联合硫嘌呤类药物途径［1，4，7，8，11 ～17］

布地奈德为局部作用的激素，全身不良反应轻微，疗效总体上相当于或稍逊于传统激素。9 mg每日一次或4.5 mg每日二次口服，可替代产生激素依赖的回结肠型CD患者传统激素联合硫嘌呤类药物途径中的传统激素以完成诱导缓解。继续予布地奈德6 mg/d×6个月可延缓复发，但1年后可能不再有效，因此维持缓解治疗仍应按传统激素联合途径使用硫嘌呤类药物。布地奈德结肠内释放制剂对轻中度左半结肠炎或更广泛结肠炎的疗效可能与泼尼松相仿。活动性左半结肠炎患者每日一次口服布地奈德-MMX®片剂(9 mg/片)4周可获得快速而显著的临床改善且无严重不良反应，对肾上腺皮质功能无抑制作用。

6.环孢素A(cyclosporine A，CsA)联合硫嘌呤类药物途径［1，7，12，13，15，18 ～21］

①适应证以及阶段性疗效评估和方案调整:CsA主要用于激素无效(抵抗或难治性)或激素依赖的重度/难治性UC的“拯救”治疗。一般先静脉滴注CsA 2～4 mg·kg-1·d-1诱导缓解，如有效，待症状缓解后改为短期口服CsA微乳剂并逐步过渡至以硫嘌呤类药物维持治疗，可能使部分患者避免结肠切除术。如CsA“拯救”治疗4～7 d无效，应及时转手术治疗。

②治疗要点:关于CsA的主要争议在于其毒性作用以及长期使用无效率较高。目前CsA的口服和静脉注射制剂均未获许可用于治疗UC。由于可能的肾毒性和神经毒性，CsA的使用不宜超过3～6个月。撤停CsA前或激素剂量递减时即宜开始AZA/6-MP治疗，有助于降低结肠切除术的风险。用药期间应注意血药浓度和毒性反应的监测。

重度UC患者静脉使用足量激素3 d无改善(一般不超过5 d，因为超过7～10 d无进一步的益处)或进行性加重，应考虑结肠切除术或转换为CsA或IFX(有CsA禁忌证时)“拯救”治疗，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐先考虑使用CsA。CsA对硫嘌呤类药物治疗失败的UC患者无效，因此如患者已在使用AZA/6-MP，应考虑首选结肠切除术。

目前倾向于静脉使用较小剂量(2 mg·kg-1·d-1)的CsA，疗效与4 mg·kg-1·d-1无明显差异且不良反应较小。如患者已在使用激素，则原有激素剂量不变。

CsA对CD无治疗价值。

7. 硫嘌呤类药物途径［1，4，7，12 ～14，22 ～30］

①适应证:常用硫嘌呤类药物AZA和6-MP广泛应用于UC和CD的治疗，以达到减少激素使用的目的，但在国内外均未获得使用许可。因起效缓慢(至少3～4个月)，多不作为活动性病变的单一疗法，而是在激素、CsA或IFX联合途径中发挥维持缓解作用。对于激素无效或依赖者，AZA/6-MP可用于诱导缓解治疗。

②治疗要点:不同患者间硫嘌呤类药物的最大使用剂量存在差异，治疗前和治疗中应根据患者具体情况选择并调整至最适剂量。欧美共识意见推荐AZA目标剂量为1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，亚裔人种剂量宜偏低如 1 mg·kg-1·d-1，6-MP为0.75～1.5 mg·kg-1·d-1。如采取逐步增量方案，可使外周血白细胞减少至临界值的剂量可能即为有效剂量。获得缓解后宜长期维持使用以减少复发(一般不少于4年)。

对于激素依赖的UC患者，AZA诱导缓解(包括临床和内镜缓解)的疗效优于美沙拉秦(53%对21%)，在排除巨细胞病毒等感染或肿瘤等病因后，应作为首选治疗方法。硫嘌呤类药物在CD术后预防复发的作用并未得到肯定。

难治性UC或CD患者妊娠期间继续使用硫嘌呤类药物理论上是合理的。一组155例服用6-MP的父母亲的347次妊娠中，流产、先天性缺陷和感染率与对照组无明显差异。

CRP较高(＞20 mg/L)、Hb较低(＜120 g/L)可能与复发率较高有关。

与别嘌呤醇合用时，硫嘌呤类药物的作用和毒性均可能增强，与氨基水杨酸制剂合用时骨髓毒性可能增强，建议避免合用。

不良反应发生率高达20% ～28%，AZA使用者中因不良反应停药者明显多于安慰剂使用者。最常见的为变态反应(发热、关节痛、皮疹等)，多发生于服药后2～3周，停药后很快消失。明显的白细胞减少偶尔(约3%)可毫无预兆地发生，但亦有使用AZA 11年后发生骨髓毒性的报道。肝脏和胰腺毒性不常见(＜5%)，药物性胰腺炎的发生率约为3% ～5%，一般发生于开始治疗的6周内，是继续服药的禁忌证。患者出现咽痛或其他任何感染证据时，应及时告知医师。肾功能受损者应减量。因不良反应停药后如复发，一般可再次安全使用AZA/6-MP。AZA治疗可能与CD术后腹腔内脓毒性并发症的发生有关。

关于使用硫嘌呤类药物后发生淋巴增殖性疾病(包括淋巴瘤)的风险是否增高，研究结论并不一致(0% ～5%)，可能用药10年后危险性仍＜1%，应具体评估获益与风险之间的关系。使用硫嘌呤类药物后发生非黑色素瘤性皮肤癌的风险增高，建议避免过度阳光照射。

用药期间应全程进行血液学监测。药品说明书推荐开始治疗的8周内，每周查一次全血细胞计数，以后至少每3个月一次，但迄今尚无证据表明该监测方案有效。鉴于约半数患者骨髓毒性发生于开始治疗的2个月内，近2/3发生于4个月内，较实用的监测方法可能为开始治疗的2个月内每2～4周查一次全血细胞计数，以后每4～8周一次。多数白细胞减少病例与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)多态性无关，因此TPMT筛查并不能替代常规全血细胞计数。平均红细胞体积(PCV)有望作为AZA代谢活性产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)水平的监测指标。

8. 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)途径［1，4，7，12～14］

①适应证:MTX一般被定位为二线免疫抑制剂，主要用于AZA/6-MP无效或不耐受的中重度CD，可有效诱导和维持缓解。

②治疗要点:国外推荐MTX诱导缓解剂量为25 mg/周，肌肉或皮下注射。在不使用激素的情况下，16周时缓解率显著优于安慰剂(39%对19%)。诱导缓解有效者继续肌肉或皮下注射MTX 15 mg/周，40周时65%的患者仍维持缓解，显著优于安慰剂组的39%。皮下注射与肌肉注射效果相似，均优于口服给药。

目前对MTX治疗的疗程尚不肯定，亦无任何推荐。对观察性研究的meta分析显示，治疗1、2、3年后缓解率分别为75%、53%和43%。如有必要，疗程可进一步延长。关于MTX治疗的潜在风险与获益，应进行个体化讨论。

尽管一般观点不支持MTX用于UC的诱导和维持缓解治疗，但近年有回顾性研究显示MTX用于治疗AZA/6-MP无效或不耐受的UC患者，临床改善或缓解率高达78%。

不良反应发生率为27%～49%。早期主要为胃肠道症状，同时口服叶酸(MTX治疗3 d后开始，每周5 mg)可抑制恶心、呕吐、腹泻、口炎等胃肠道不良反应。长期使用应重视肝毒性、肺炎、机会感染等不良反应。肝活检组织学检查提示即使累积剂量达5410 mg，多数患者亦仅有轻度异常。大量饮酒者、2型糖尿病患者、肥胖者以及合并可致脂肪性肝炎的肝病患者应避免使用MTX，以减少肝毒性。药物不良反应监测未规定行肝活检，但ALT增高一倍时应暂停使用MTX，直至ALT恢复正常才可恢复用药。每100例MTX服用者中每年约2～3例发生肺炎，但大系列研究未报道任何肺炎患者。MTX有致畸胎瘤作用，考虑生育的男女性均不宜使用。MTX可长期滞留于组织中，停药后3～6个月应避免妊娠，亦不推荐哺乳。

9. 以 IFX 为主途径［1，4，7，12 ～14，31 ～35］

①适应证

a.经传统治疗无效的中重度/难治性UC患者，剂量为0、2、6周静脉使用IFX 5 mg/kg诱导缓解，其后每8周一次长期维持缓解。欧洲ACT 1、ACT 2试验(分别用药至46周和22周)表明其临床应答率显著优于安慰剂。但ACT 1试验发现，在不使用激素的情况下，1年时缓解率仅为20.9%。有研究发现54周时结肠切除术的风险仅降低7%，另有研究显示IFX对激素难治性UC的诱导缓解作用并不优于安慰剂(6周时:39%对30%)。

b.IFX 5 mg/kg单次静脉输注可用于经传统治疗无效的中重度UC患者，作为过渡至长期免疫抑制剂(如AZA)治疗的桥梁(“拯救”治疗)，使用后4～16 d(平均7.8 d)，67%以上的患者获得缓解，从而避免了急诊结肠切除术，而对照组仅29%的患者免于手术。

c.用于肠外表现的治疗，如脊椎关节病、坏疽性脓皮病。

d.氨基水杨酸制剂、激素和(或)免疫抑制剂难治性中重度CD患者，IFX用法、用量同中重度UC(a.)，4周时应答率达81%，显著高于安慰剂组的17%，其中48%12周时仍维持应答。ACCENTⅠ试验中，对已获缓解者继续予IFX每8周一次直至46周，30周时5 mg/kg组和10 mg/kg组维持缓解率分别为39%和45%，显著高于安慰剂组的21%。

e.IFX 5 mg/kg或10 mg/kg单次静脉输注用于治疗瘘管性CD，4周和8周时68%和56%的患者腹部或肛周瘘管数目减少50%，显著高于安慰剂组的26%，但多数患者疗效仅能维持3～4个月。ACCENTⅡ试验显示，瘘管型CD患者0、2、6周分别静脉使用IFX 5 mg/kg诱导缓解，69%的患者产生应答;应答者随机分为两组，分别接受IFX 5 mg/kg每8周一次维持治疗或安慰剂维持治疗，54周时IFX组46%的患者维持应答，显著高于安慰剂组的23%，36%的患者维持完全应答(所有瘘管均闭合)，显著高于安慰剂组的19%。

②阶段性疗效评估和方案调整:如经两次静脉输注IFX无应答，或疗效维持时间很短，或患者经济上无法承受，应停止IFX治疗。如治疗过程中疗效减弱，可试将每8周一次IFX的剂量增至10 mg/kg，或剂量仍为5 mg/kg，但治疗周期缩短为每4～6周一次。

10.ADA途径

全人源化的ADA抗原性虽小，但亦可能诱生抗人抗体，现仅获准用于治疗CD，对从未接受过IFX治疗，或对IFX治疗无应答或不耐受的中重度CD患者有效，剂量为连续两周皮下注射80 mg/40 mg或160 mg/80 mg诱导缓解，其后隔周一次40 mg长期维持缓解，如应答减弱，可改为40 mg每周一次，恢复应答后改回隔周一次。

GAIN试验显示，IFX治疗无应答者ADA治疗4周时缓解率为21.4%，显著高于安慰剂组的7.2%。CLASSICⅠ试验显示，从未接受过抗TNF-α治疗的患者0、2周皮下注射ADA，4周时160 mg/80 mg组和80 mg/40 mg组缓解率分别为36%和24%，前者显著高于安慰剂组的12%。CLASSICⅡ试验和CHARM试验证实ADA对维持缓解有效，CHARM试验中56周时33%的患者瘘管完全闭合，显著高于安慰剂组的13%。

11. 局部(直肠内)给药途径［1～6，8，13～15］

IBD患者中以轻中度UC最为常见，约占初诊患者的90%，约75%的UC患者病变仅侵犯左半结肠(直肠、乙状结肠和降结肠)。轻中度直肠炎和左半结肠炎(远端结肠炎)患者宜首选局部(直肠内)给药途径，起效快，不良反应小，可避免一日多次服药。

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