炎症性肠病及其治疗药物对生育、妊娠和哺乳的影响

吴小平 姚雪洁

中南大学湘雅二医院消化科(410011)

多数炎症性肠病(IBD)患者起病时较年轻，约50%的患者初诊年龄＜35岁，25%在诊断为IBD后面临首次生育的问题。这些育龄期IBD患者常担忧自身疾病和病情进展会影响生育，对治疗药物的安全性亦产生疑虑。毫无疑问，面对患者的种种担心，医师的建议在很大程度上影响了患者的态度和选择。此外，医师对患者病情的认识和控制程度、药物的选用等对妊娠是否成功亦起关键作用。为消除患者的顾虑和误解，并给予科学合理的建议和指导，临床医师首先应对IBD患者的生育、妊娠、哺乳等一系列问题有一正确全面的认识。本文就此作一阐述。

一、IBD疾病本身对生育的影响

影响IBD患者生育的主要因素包括年龄、营养状况、外科手术、疾病活动度等。此外，患者对疾病和药物的担心亦会对生育产生一定程度的影响。研究发现缓解期IBD患者的生育力与正常人大致相同［1］，但活动期患者的生育力有所下降，尤其是存在肛周病变或盆腔脓肿、经历过外科手术特别是回肠贮袋肛管吻合术(IPAA)的患者［2］。除疾病本身对生育的影响外，IBD有一定的遗传倾向，可影响下一代的患病率。家族史是IBD发病中最重要的预测因素。有研究显示溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)患者的后代患IBD的风险较普通人群升高2～13倍［3］。IBD患者的一级亲属患CD和UC的比例分别为5.2%和1.6%［4］。若父母双方均为IBD患者，子女的患病率可高达36%［5］。

二、IBD治疗药物对生育的影响

1.IBD治疗药物对男性生育力的影响:柳氮磺吡啶(SASP)可致男性不育，可能与SASP导致精子数目、运动和形态异常有关［6］。SASP对精子的不良影响多与磺胺吡啶有关，且是可逆转的。当停药或调整SASP为5-氨基水杨酸(5-ASA)后，精子穿卵力以及其他生育指标会有所改善。鉴于精子的平均寿命为120 d，建议男性IBD患者在考虑生育时提前4个月停用SASP或改用5-ASA。除SASP外，有报道称甲氨蝶呤(MTX)亦可导致可逆性的精液缺少。在有关男性备孕前服用MTX的研究中，目前尚未发现MTX有致男性生育力下降以及胎儿畸形的风险。为避免MTX对精液的影响，亦推荐备孕者应至少提前4个月停用MTX［7］。有关激素与生育安全的大规模临床研究未提示激素会影响精子质量和生育力，男性患者在备孕期可短期使用激素以控制病情［7］。对于硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤(AZA/6-MP)的安全性则存在争议。多项研究［8，9］发现备孕期服用AZA/6-MP的男性IBD患者发生妊娠不良事件(流产、早产、先天缺陷、新生儿感染等)的风险与备孕期未服用者相比并无明显差异。但有报道发现备孕期服用AZA/6-MP的54例男性患者发生胎儿先天性畸形的风险有所增加［10］。然而，目前尚无结论性证据表明备孕期IBD患者应停用AZA/6-MP。Mahadevan等［11］对 10 例使用英夫利西单抗(IFX)治疗的男性IBD患者进行自身对照研究，发现使用IFX后精子正常形态的比例以及精子动力均下降。推测IFX可能会导致男性精子数目、活力以及形态学的改变，但这些改变是否会对男性生育力造成影响仍未确定。目前并不建议使用IFX的男性IBD患者在考虑生育时停用IFX，中断治疗所导致的潜在病情加重会影响后续的治疗效果。

2.IBD治疗药物对女性生育力的影响:总体而言，女性 IBD患者不孕症的发生率约为8% ～12%［12，13］，与普通女性相似。但重度活动期 CD 或经历过手术的CD患者不孕症的发生风险增高［14］。治疗药物如SASP、激素和AZA对女性IBD患者生育力的不利影响尚未见报道，目前认为上述药物不会导致不孕症的发生。MTX有明确致畸作用，在准备生育时即应避免使用。目前关于生物制剂以及手术与女性IBD患者生育力方面的研究甚少，具体影响暂未明确。

三、妊娠对IBD病情的影响

目前尚无研究显示妊娠对IBD疾病进程存在长期的不利影响。Nielsen等［15］对97例女性UC患者进行长达12年的研究发现，妊娠并未对IBD疾病本身产生影响，妊娠期间UC患者病情加重的发生率为34%，而非妊娠期间为32%，两者之间无明显差异。随后Nielsen等［16］对68例CD患者为期13年的研究亦发现妊娠未对疾病本身产生负面影响。从长远来看，妊娠可降低疾病复发率，减少患者对手术的需求。一项欧洲为期10年针对173例UC和93例CD患者的队列研究［17］显示，妊娠不仅未影响病变纤维化和狭窄等疾病表型以及手术率，反而降低了IBD的复发率。推测这可能与妊娠前后激素水平的变化对纤维化和狭窄形成抑制作用有关。此外，母体针对胎儿HLAⅡ类抗原的反应似乎可诱导免疫耐受或免疫抑制，从而有利于IBD病情的控制［18］。

四、IBD疾病与妊娠安全

为评估IBD妊娠者与非IBD妊娠者之间发生妊娠不良事件风险的差异，并评估妊娠不良事件的危险因素，Mahadevan等［19］的研究纳入461例 IBD妊娠者和493例普通妊娠者进行比较发现，IBD妊娠者出现受孕不良反应、妊娠不良反应、妊娠并发症的风险较高。与非IBD妊娠者相比，IBD疾病本身和IBD手术史圴为妊娠并发症的危险因素。Cornish等［20］的Meta分析共纳入了3907例IBD妊娠者和320531例非IBD妊娠者，结果显示IBD妊娠者早产、低出生体重儿和先天性畸形的发生风险分别为非IBD妊娠者的1.87倍、＞2倍、2.37倍。Dominitz等［21］的研究亦发现，CD妊娠患者发生早产、低出生体重儿、胎龄不足的风险相对较高，而UC妊娠患者易出现先天性畸形。该研究还发现吸烟是CD患者发生低出生体重儿和病情加重的独立危险因素。上述研究表明，IBD疾病本身对妊娠安全有负面影响。即使在IBD临床缓解期或轻度活动期，亦同样存在导致妊娠不良后果的潜在风险。CD发生早产和低出生体重儿的风险似乎高于UC［22］。有关UC和CD妊娠风险差异的结果可能与样本量、妊娠年龄、药物尤其是疾病活动度相关。

目前普遍认为IBD对妊娠结果的影响主要取决于妊娠初期IBD的严重程度。研究发现，若受孕时病情处于缓解期，约70% ～80%的UC患者和70%的CD患者在妊娠期间将处于缓解状态，这与IBD未妊娠患者相同，即使病情复发也仅为轻度，且药物的控制效果好;但如受孕时病情处于活动期，约50%～70%的UC患者和67%的CD患者在妊娠期间会出现病情加重或呈慢性活动状态，此种情况下药物的治疗效果欠佳［23］。除妊娠初期外，如IBD患者妊娠期间病情复发，可增加早产和低出生体重儿的发生风险，这在CD患者中更为明显［24］。由此可见，在妊娠前和妊娠过程中诱导并维持病情缓解极为重要。2010年ECCO指南［25］已明确提出，CD活动期或病情加重所导致的妊娠不良事件远多于绝大部分药物本身所致的不良反应，除MTX和沙利度胺外，CD患者在妊娠期间仍需继续维持原有药物治疗。对 UC患者亦同样应掌握上述原则［26］。总而言之，在妊娠前和妊娠期间及时有效地控制IBD病情，取得并维持疾病缓解是保证IBD患者妊娠成功的关键。

五、IBD治疗药物与妊娠安全

目前已有足够的证据支持IBD妊娠患者的最大危险因素为疾病活动度，而非积极的药物治疗可能带来的妊娠不良后果［27］。根据美国食品药物管理局(FDA)对妊娠期药物使用的安全性分级，除MTX和沙利度胺外，多数IBD治疗药物均是安全的(见表 1、表 2)。

1.氨基水杨酸类:理论上SASP有致神经管缺陷、唇腭裂等畸形发生的风险，但临床未见相关报道。Mogadam等［29］的研究显示，服用SASP的181例IBD患者的妊娠不良事件发生率甚至低于未服用者。在一项针对165例服用常规剂量5-ASA的IBD妊娠患者的前瞻性研究［30］中，胎儿先天性畸形的发生风险未见明显增加。与Moskovitz等［31］的研究结果相似。Nørgård 等［32］发现，服用5-ASA 的148例IBD妊娠患者发生胎儿畸形和低出生体重儿的风险亦未明显增加，而死胎和早产儿的风险较高，但不能排除IBD疾病活动度的影响。目前普遍认为妊娠期间服用常规剂量5-ASA是安全的，对于服用较大剂量5-ASA的妊娠安全性仍需进一步研究。此外，氨基水杨酸会影响叶酸的吸收，而叶酸在神经管发育中起有重要作用，建议IBD妊娠患者在服用SASP/5-ASA时，每日需补充2 mg叶酸。

2.抗菌药物:主要用于治疗CD的肛周病变、盆腹腔脓肿等。临床应用最普遍的甲硝唑在FDA分级中为B级，应用较安全。有关妊娠早期服用甲硝唑的临床对照研究［33，34］显示，早产和胎儿先天性畸形的发生率并未明显增加。关于环丙沙星妊娠安全性的证据有限，目前有研究提示喹诺酮类药物是安全的。Loebstein等［35］的研究发现，200例妊娠期间服用喹诺酮类药物的女性患者发生胎儿畸形、早产和低出生体重儿等妊娠不良事件的风险与对照组相比无明显差异。妊娠期间应避免应用影响胎儿骨骼发育的四环素类以及干扰叶酸代谢的磺胺类药物。

3.糖皮质激素:目前普遍认为妊娠期间服用激素是安全的。一项对184例妊娠期间使用激素治疗的患者的Meta分析表明，妊娠初始3个月内的激素暴露会导致唇腭裂发生风险增加约3.4倍［36］。随后Gur等［37］的研究通过对比分析311例妊娠早期服用激素者与790例未服用者发现，两组胎儿畸形的发生率无明显差异，未发生唇腭裂，说明激素的使用并不会导致明显的畸形。由此可见，激素似乎对唇腭裂可产生轻微的影响，但更多研究表明其对妊娠是安全的。此外，激素对控制中-重度IBD病情所带来的获益高于药物潜在的危害。目前有限的临床资料提示妊娠期间使用布地奈德是安全的［38］。

4.AZA/6-MP:基于动物研究证实AZA/6-MP有胎儿致畸的风险，以及临床报道显示AZA/6-MP可能会导致流产、低出生体重儿的发生风险增高，FDA将其安全性归为D级。现已普遍认为IBD疾病活动度对胎儿的影响大于药物本身的影响，而且有效的临床资料提示妊娠期间使用AZA不会增加妊娠不良事件的发生风险。Coelho等［39］通过比较服用AZA的86例IBD患者、服用其他药物的84例IBD患者以及未服用药物的45例IBD患者，发现三组间妊娠不良事件(早产、低出生体重儿、先天性畸形、妊娠和分娩后并发症等)发生率均无明显差异。ECCO指南亦明确指出AZA是安全的，且耐受性良好，建议妊娠期间继续使用［25］。

表1 妊娠期药物使用安全的FDA分级标准［28］

表2 FDA对妊娠和哺乳期IBD治疗药物的推荐［28］

5.其他免疫抑制剂:MTX属FDA分级的X级，具有明确的致畸作用，尤其是妊娠早期的暴露，致畸风险更高。根据MTX的药代动力学，建议患者在计划妊娠前至少3个月时停药，以使MTX在组织内全部代谢。沙利度胺同样具有胎儿致畸作用，应禁忌使用。环孢素的FDA分级为C级，其证据多来自于器官移植和风湿疾病方面的研究，目前尚未发现环孢素有致畸作用。

6.生物制剂:IFX和阿达木单抗均属IgG1单克隆抗体，在妊娠早期几乎不通过胎盘，妊娠中晚期会通过胎盘进入胎儿循环，其是会否对胎儿免疫系统产生影响尚不清楚。Schnitzler等［40］对35例服用IFX和7例服用阿达木单抗的IBD妊娠患者进行研究发现，与未服用者相比，妊娠不良事件的发生风险未明显增加。目前有限的临床资料提示生物制剂对妊娠可能安全，其长期安全性还有待进一步研究。

六、IBD患者哺乳问题

大部分IBD治疗药物在母乳中可少量检出，然而其影响几乎微不足道。虽然有病例报道称妊娠期服用SASP进行母乳喂养可能会导致新生儿出现血便［41］，但有研究发现服用常规剂量SASP进行母乳喂养是安全的［42］。激素在母乳中亦可检出，但对新生儿影响小，较为安全。对于激素服用剂量超过20 mg/d者，可在服用激素4 h后再哺乳，以进一步减少乳汁中的药物浓度［25］。有关AZA哺乳安全性的临床证据较少，多认为其对新生儿可能有潜在毒性，目前并不推荐哺乳［26］。关于甲硝唑和环丙沙星哺乳安全性的临床资料亦缺乏，建议尽量避免。MTX和环孢素对婴儿免疫系统有抑制作用并有致肿瘤发生的风险，属哺乳禁忌［26］。IFX在母乳中几乎检测不出，哺乳可能是安全的，但需进一步研究。

综上所述，IBD疾病本身可能会导致患者生育力下降，这与病情严重、营养不良和手术史有关。对于男性患者，SASP和MTX会导致可逆性不育，但疾病本身和其他药物不会影响妊娠不良事件的发生。对于女性患者，疾病本身可导致妊娠不良事件，尤其是病情严重、存在肛周病变、盆腔脓肿以及IPAA术后患者。除MTX和沙利度胺在妊娠哺乳期应禁用外，其他药物相对安全。影响IBD患者生育妊娠结果的主要因素为疾病活动度。在妊娠前和妊娠期间及时有效地控制IBD病情，取得并维持疾病缓解是保证IBD患者妊娠成功的关键。在今后的临床工作中，消化科医师应通过与育龄期IBD患者进行充分沟通，尽量消除患者对生育、妊娠、哺乳的错误认识以及对治疗药物的抵触心理，并予以科学合理的治疗，进而帮助IBD患者顺利度过育龄期这一重要的人生阶段。

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