英夫利西单抗治疗克罗恩病合并肠病性关节炎1例

彭清海 王玉芳 欧阳钦

四川大学华西医院消化内科(610041)

病例:患者男，48岁，因“反复解黏液脓血便3年，四肢关节疼痛1年”就诊于本院消化内科。患者3年前无明显诱因解黏液血便，10～20次/d，伴右下腹痛，于本院行结肠镜检查示结肠节段性黏膜充血肿胀、纵行溃疡;病理学检查示黏膜重度慢性炎症，隐窝脓肿形成，诊断为克罗恩病(CD)(结肠型、炎症型、活动期重度)，予泼尼松40 mg/d治疗，1周后大便转黄，1～3次/d，泼尼松每周减量5 mg直至停用，并予美沙拉秦3 g/d维持缓解。1年余前患者再次出现黏液血便，3～4次/d，伴四肢多处关节酸痛，于我院门诊就诊，考虑为CD合并肠病性外周关节炎。予泼尼松40 mg/d、硫唑嘌呤75 mg/d治疗，2周后患者便血缓解，但仍有关节酸痛，加用柳氮磺吡啶(SASP)4 g/d治疗后关节酸痛较前缓解，泼尼松逐渐减量至停用，予SASP和硫唑嘌呤维持缓解。5个多月前患者四肢关节疼痛再次发作，伴双侧踝关节和左食指第二关节肿胀，大便1次/d，无黏液脓血。予泼尼松40 mg/d、塞来昔布400 mg/d治疗，关节疼痛无明显缓解，遂收治入院。入院查体:消瘦体型，双侧踝关节和左食指第二关节肿胀，局部皮肤无发红，心肺听诊未及异常，全腹软，无压痛、反跳痛。辅助检查:血红蛋白90 g/L，白细胞7.7×109/L，血小板397 ×109/L;CRP 74.5 mg/L，ESR 38 mm/h;肝肾功能、免疫全套未见异常;双侧踝关节、肘关节、手指关节X线未见异常;胸部CT未见异常;结肠镜检查示右半结肠节段性炎症伴纵行溃疡(见图1A)，克罗恩病活动指数(CDAI)125分。诊断为:①CD(结肠型，炎症型，缓解期);②肠病性外周关节炎。予泼尼松20 mg/d、SASP 3 g/d治疗，关节症状无明显缓解，遂改用英夫利西单抗(infliximab，IFX)(商品名:类克)300 mg 第0、2、6、14、22、30 周规律治疗，第 2 周注射 IFX后关节症状明显缓解，第10周复查结肠镜示升结肠溃疡愈合瘢痕形成(见图1B)。现已完成第30周治疗，患者一般情况良好，四肢关节症状消失，无发热、腹痛、腹泻等不适，复查CRP ＜1.0 mg/L、ESR 9 mm/h，CDAI 21 分。

图1 CD并发肠病性外周关节炎IFX治疗前后结肠黏膜表现

讨论:IFX是特异性的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与肿瘤坏死因子(TNF)-α具有较强的结合力，可抑制炎症反应。美国食品药品管理局(FDA)于1998年批准IFX用于传统药物治疗无效的中-重度或合并瘘管的CD。Hanauer等［1］进行的多中心随机对照研究纳入573例活动期CD患者，先予IFX 5 mg/kg治疗，有临床反应者随机分为3组，分别于第2周、第6周以及随后每隔8周分别接受安慰剂、IFX 5 mg/kg、IFX 10 mg/kg治疗，结果显示335例(58%)患者对首次治疗有反应。治疗第30周时，三组临床缓解率分别为21%、39%和45%，且IFX治疗组维持临床缓解率显著高于安慰剂组。Sands等［2］通过多中心随机对照研究评价IFX对瘘管型CD维持缓解的疗效，282例瘘管型CD患者在第0、2、6周注射IFX 5 mg/kg后随机分为两组，每隔8周分别予IFX和安慰剂维持治疗，第54周时IFX治疗组的瘘管闭合率显著高于安慰剂组(36%对19%)。

约40%的CD患者存在肠外表现，主要表现为外周关节炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑、葡萄膜炎等，严重程度与IBD活动性相关，常规治疗反应差［3］。本例CD合并肠病性关节炎患者经激素、免疫抑制剂、SASP等治疗后，四肢关节肿痛无明显缓解，而予IFX治疗后关节疼痛症状明显好转，CDAI评分、ESR、CRP等指标均明显改善，提示IFX对CD肠病性关节炎具有良好的疗效。

部分长期应用5-氨基水杨酸(5-ASA)或硫唑嘌呤维持缓解的CD患者，虽无明显临床症状，但结肠镜检查示溃疡经久不愈，易导致穿孔、狭窄等并发症。Neurath等［4］的研究显示，CD患者达到黏膜愈合可明显减少瘘管、狭窄等并发症，减少住院频率和手术次数，明显提高生活质量。Hanauer等［1］分析了IFX对CD黏膜愈合的作用，结果显示治疗第54周时黏膜愈合率为44%。本例患者经SASP、激素、硫唑嘌呤反复治疗后结肠镜检查仍示节段性炎症伴纵行溃疡，在给予IFX第10周治疗后复查结肠镜示溃疡愈合，瘢痕形成，证实IFX可促进CD黏膜愈合。

近年CD病情难以控制的高危因素逐步被认知。CD病情难以控制指短时间内复发需重复激素治疗或激素依赖或在较短时间内需行肠切除术等预后不良表现。目前认为高危因素主要包括合并肛周病变、广泛性病变(病变累及肠段累计＞100 cm)、食管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需激素治疗等［5，6］。对于存在2个或以上高危因素的患者宜在治疗开始时即考虑予早期积极治疗，早期应用IFX可明显缩短患者的自然病程，改善预后［7］。

IFX的安全性备受关注，常见的不良反应有:①输液反应;②感染;③恶性肿瘤或淋巴瘤(长期使用IFX是否会增加恶性肿瘤或淋巴瘤的发生风险目前尚存争议);④其他不良反应，如肝肾功能损害、白细胞减少等［1，8］。本例患者输注IFX后无不良反应发生。

综上所述，IFX可用于中-重度活动期、瘘管型以及伴有肠外表现的CD患者，具有诱导并维持缓解以及促进黏膜愈合的作用，可明显改善CD患者的生活质量。

1 Hanauer SB，Feagan BG，Lichtenstein GR，et al;ACCENTⅠ Study Group.Maintenance infliximab for Crohn’s disease:the ACCENT Ⅰ randomised trial［J］.Lancet，2002，359(9317):1541-1549.

2 Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，et al.Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，2004，350(9):876-885.

3 Siemanowski B，Regueiro M.Efficacy of infliximab for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease［J］.Curr Treat Options Gastroenterol，2007，10(3):178-184.

4 Neurath MF，Travis SP.Mucosal healing in inflammatory bowel diseases:a systematic review［J］.Gut，2012，61(11):1619-1635.

5 Loly C，Belaiche J，Louis E.Predictors of severe Crohn’s disease［J］.Scand J Gastroenterol，2008，43(8):948-954.

6 杨荣萍，高翔，何瑶，等.克罗恩病预后不良预测因素的研究［J］.胃肠病学，2012，17(3):151-155.

7 Danese S，Colombel JF，Reinisch W，et al.Review article:infliximab for Crohn’s disease treatment--shifting therapeutic strategies after 10 years of clinical experience［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(8):857-869.

8 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)［J］.中华消化杂志，2011，31(12):822-824.