克罗恩病的临床治疗策略

赵俊章 王 格 夏 冰

武汉大学中南医院消化内科 湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室(430071)

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种病因尚不十分明确的肠道慢性炎性肉芽肿性疾病。CD在欧美多见，年最高发病率可达10.7/10万～20.2/10万［1］;亚洲地区生病率相对较低，但近年我国呈持续增长趋势［2］。CD病变可见于口腔至肛门的任何消化管腔，但以末端回肠和邻近结肠多发，呈节段性或跳跃性分布。临床以腹痛、腹泻、腹部包块、瘘管、肛周脓肿等消化系统表现为主，伴有消瘦、发热、贫血等全身表现以及关节、皮肤、口腔黏膜等肠外表现。CD可反复发作，常伴有肠梗阻、肠穿孔、腹腔脓肿、瘘管、感染、癌变等并发症，严重影响患者的生活质量和预后。

目前CD的治疗以药物治疗为主，营养支持、手术治疗等亦发挥一定作用。根据病变部位、程度、有无并发症以及个体对药物的反应和耐受程度，治疗方法不尽相同。本文就CD的临床治疗策略作一概述。

一、活动期CD的治疗

活动期CD的治疗应根据病变活动度和部位，权衡治疗效益与不良反应的风险，与患者充分交流后制定治疗方案。按病情活动度可将活动期CD分为轻度、中度和重度。

1.轻度活动期病变:末端回肠轻度活动期病变时，新药布地奈德(budesonide)诱导缓解的效果优于氨基水杨酸类药物，与传统皮质类固醇类药物相当，但不良反应明显减少，因而目前备受推崇。布地奈德的推荐剂量为9 mg/d。一项Meta分析［3］表明51%～60%的CD患者在接受布地奈德治疗8～10周获得诱导缓解。

病变累及结肠时，氨基水杨酸类药物柳氮磺吡啶(SASP)3～6 g/d或美沙拉秦(mesalazine)3.2～4 g/d可有效诱导缓解，但效果仅略优于安慰剂，且不良反应发生率较高，因此不推荐其作为主要诱导缓解的药物。

2.中度活动期病变:对中度活动期CD，泼尼松龙(prednisolone)和布地奈德均能有效诱导缓解，且泼尼松龙的疗效优于布地奈德，但更易引起不良反应［3］。约50%的CD患者以激素诱导后会产生激素依赖或激素抵抗，75%的患者在激素诱导缓解一年后复发，无论是否以免疫抑制剂维持缓解［4］。对于激素抵抗或激素依赖的患者，肌内注射或皮下注射甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)可诱导缓解，但MTX具有导致骨髓抑制和肝毒性的不良反应［5］。抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体如英夫利西、阿达木单抗、赛妥珠单抗对CD的诱导缓解效果显著，可减少患者激素用量。对激素诱导无效的患者，抗TNF-α单克隆抗体亦能有效诱导缓解，联用免疫抑制剂时，诱导效果更显著。抗整联蛋白α-4单克隆抗体可使抗TNF-α单克隆抗体诱导无效的CD患者达到诱导缓解。在病变累及结肠时，氨基水杨酸类药物的诱导缓解效果不确定，而抗TNF-α单克隆抗体诱导效果较好［4］。

此外，抗菌药物仅在怀疑合并败血症时使用。

3.重度活动期病变:重度活动期CD的诱导缓解推荐静脉给药泼尼松龙等皮质类固醇类药物，但目前尚无研究证实其最佳剂量，一般采用泼尼松龙40～60 mg/d静脉滴注，皮质类固醇类药物无效时可选用环孢素(cyclosporin)或他克莫司(tacrolimus)诱导缓解，但两者尚缺乏随机对照试验证实其疗效［4］。抗TNF-α单克隆抗体英夫利西、阿达木单抗等能有效诱导缓解重度CD，可有效降低手术率和住院率。如抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解2～6周无效，或合并狭窄、肠梗阻、腹部柔软包块时，可行手术治疗。CD并发肠梗阻时，应禁食并给予肠外营养支持。CD并发脓肿时可行经皮肤引流或手术开放引流［6］。

重度活动期CD常难以判断是否合并败血症，因此可保守使用抗菌药物如环丙沙星或甲硝唑等治疗［6］。当重度CD累及结肠，且药物治疗无效时，可行结肠切除术。

4.特殊部位病变的诱导缓解

①小肠广泛病变:小肠广泛病变时，肠道负担一般较重，常引起营养吸收障碍。诱导缓解一般以皮质类固醇类药物为主，并可联合使用免疫抑制剂，同时营养支持可作为辅助手段。早期使用抗TNF-α单克隆抗体对小肠广泛病变的诱导效果较好，因此患者如有预后不良指征，应早期应用抗TNF-α单克隆抗体。合并并发症时，可考虑手术治疗，但切除术可引起短肠综合征。当小肠特定位置狭窄时，可考虑狭窄成形术［6］。

②食管和胃、十二指肠病变:食管和胃、十二指肠病变时，质子泵抑制剂(PPI)可作为诱导缓解的选择药物，同时合用皮质类固醇类药物和硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)或MTX。抗TNF-α单克隆抗体可作为难治性病变的选择药物。当病变部位发生狭窄时，可行内镜扩张术或手术扩张［7］。

5.其他疗法:新型治疗方法如调节性T细胞(Tregs细胞)治疗、寄生虫治疗、干细胞移植、中药治疗、微生态制剂治疗等，均有研究结果证实可有效缓解诱导活动期CD。卵白蛋白-特异性Tregs细胞可诱导难治性CD缓解，且与剂量相关［8］;口服猪鞭虫卵有利于轻-中度活动期CD患者病情的改善，4例患者中3例诱导缓解，1例取得临床应答，但其有效性仍需大样本试验验证［9］;姜黄素可改善轻-中度活动期CD的病情，降低疾病活动指数［10］。但上述研究仅限于小样本人群试验，各种新型疗法的治疗效果和安全性仍需大样本试验验证。多项循证医学证据发现益生菌对急性期CD的诱导缓解无效，粪便移植可减轻活动期CD患者的临床症状以及口服药物剂量，但效果远低于其对溃疡性结肠炎(UC)的作用［11］。

二、缓解期CD的维持治疗

使用激素诱导缓解的患者需进行维持治疗，激素依赖的CD是维持治疗的绝对指征。事实上，除轻度初发病例、很少复发且复发时为轻度并易于控制者外，CD患者经诱导缓解后均应接受维持治疗以防止复发。

国内外关于 CD 的治疗建议［6，11，12］均不推荐激素应用于CD维持缓解。由于临床维持缓解的疗效尚未确定，美沙拉秦亦不推荐作为CD维持缓解的药物［13］。目前CD维持缓解最常用的药物为免疫抑制剂，研究显示AZA不仅能有效维持CD患者临床缓解，减少CD患者激素剂量并撤离激素，还可较安慰剂明显减少 CD 复发率(8%对21%，P ＜0.05)［14］。欧美 AZA 推荐剂量为 1.5 ～2.5 mg·kg－1·d－1，但我国临床经验显示国人剂量宜偏小，一般采用1 mg·kg－1·d－1，但最佳剂量仍需大宗临床病例研究证实。AZA的疗程为4年。如AZA无效可使用6-巯基嘌呤(6-MP)，上述两种药物均无效或不能耐受则可考虑 MTX 治疗［15］。ACCENTⅠ、ACCENTⅡ研究［16，17］相继证实英夫利西可有效维持 CD以及CD合并瘘管的缓解治疗。维持治疗时患者每8周接受一次5 mg/kg英夫利西注射，使用过程中可逐步减量激素直至停用，并可有效促进黏膜愈合。SONIC随机双盲大型研究［18］纳入了508例CD患者，结果显示英夫利西联合AZA的维持治疗效果较单用英夫利西更佳，且能减少激素用量甚至完全撤离激素(57%对45%，P＜0.05)。欧美专家提出对英夫利西无应答的CD患者可使用赛妥珠单抗，Sandborn等［19］的一项包含539例英夫利西单抗治疗失败的CD患者的研究中，每两周注射一次赛妥珠单抗维持临床缓解率可达30.4%。

益生菌虽在理论上支持CD的维持治疗，目前亦有临床医师在临床实践中给予患者配合使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(商品名:金双歧)、三联活菌胶囊(商品名:培菲康)等药物，但研究显示益生菌对CD维持缓解无效［20］。

三、CD并发瘘管的治疗

无症状的单纯性肛瘘无需特殊处理，复杂性肛瘘首选抗菌药物为环丙沙星、甲硝唑，可有效减少瘘管的引流量，有利于瘘管的恢复［21］。英夫利西可有效治疗瘘管型CD，ACCENTⅡ研究［17］发现以英夫利西治疗54周后，瘘管完全愈合率明显高于安慰剂(36%对19%，P＜0.009)。他克莫司能有效诱导缓解CD，尤其是合并瘘管的CD患者［22］。严重复杂性肛瘘可行肠外营养辅助治疗，以减轻肠道负担。

如瘘管为内瘘，早期行手术治疗的疗效优于内科药物治疗。手术治疗包括瘘管、肠段切除术和挂线疗法，术后仍需药物维持治疗［23］。Ciccocioppo等［24］的研究中，接受瘘管内注射干细胞的10例CD并发瘘管患者全部获得了瘘管恢复，其中7例瘘管完全关闭，说明干细胞移植是一种有效治疗CD并发瘘管的方法。但干细胞移植治疗CD还处于早期阶段，需更多临床和动物实验资料支持其可应用于临床治疗。

四、特殊人群的治疗

1.妊娠期的治疗:妊娠对CD的病情影响较小，但在妊娠期间，患者往往重视药物对胎儿的影响，而忽视疾病本身对胎儿的影响，一旦病情加重，则会恶化妊娠结局，尤其是导致低出生体重儿发生率的增加［25］。美国食品药品管理局(FDA)将妊娠用药的安全性由高到低分为A、B、C、D、X五级，CD常用药物分级见表 1［26～28］。

表1 CD常用药物安全性的FDA妊娠分级

除MTX和沙利度胺外，其他CD药物可在妊娠过程中继续治疗。英夫利西的注射应避免在妊娠最后三个月内进行，以避免其通过胎盘。手术可延期时，应尽量不进行手术。妊娠方式最好选择自然分娩，分娩过程中应防止静脉血栓的形成。当存在活动性肛周病变或患者已接受过结肠切除术，可选择剖腹产［28］。

2.儿童期的治疗:在儿童CD的诱导缓解中，排除性肠内营养(EEN)和糖皮质激素均有效，EEN的不良反应小且可促进患儿生长，因此在诱导缓解儿童CD中备受推崇［29］。当轻-中度CD累及回肠或盲肠时，布地奈德的诱导缓解效果较好。

美沙拉秦在儿童CD的维持治疗中仅对病变累及结肠时有效，AZA或6-MP在维持治疗中有效。对中-重度儿童CD患者，推荐糖皮质激素诱导缓解后早期使用 AZA或6-MP维持治疗［30］，若对 AZA或6-MP不耐受可使用MTX维持治疗［31］。

对于轻-中度难治性CD或对标准诱导无法耐受的儿童，短期英夫利西可用于诱导缓解［32］，定期英夫利西注射亦可作为维持治疗的方法［33］。对于青春期前或青春期早期伴生长发育困难的CD患者，在病变局限且药物治疗无效时，可考虑进行手术治疗［34］。

五、结语

尽管CD治疗药物的种类趋于完善，治疗标准亦逐年更新，但CD的治疗效果并不能令人满意，仍有许多问题亟待解决:①治疗方式的选择，是降阶治疗还是升阶治疗;②新治疗终点即黏膜愈合的提出，如何治疗才能达到这一目标;③药物的标准剂量，欧美国家治疗标准规定的剂量是否适用于中国人;④作为国内一线药物的美沙拉秦在诱导CD缓解中证实无效，但维持治疗的效果及其所需剂量仍需进一步证实;⑤新型生物制剂的安全性，如那他珠单抗等需进一步验证;⑥抗菌药物和益生菌在CD中的使用规范;⑦治疗时机的把握;⑧内科治疗与外科治疗的协调。由此可见，目前CD的治疗仍存在许多未知的因素，将会导致治疗效果受限、疾病进展。如何根据患者的病情变化制定个性化治疗方案是每位消化科医师应认真思考的问题。

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