非ST段抬高心肌梗死和不稳定心绞痛患者血浆脂肪激素Chemerin水平及其影响因素研究

范书英，于长安，黎 娜，郑金刚，彭文华，陈 莉，车 勇，赵 霞，赵桂茹，王 丹，王 勇

非ST段抬高性心肌梗死和不稳定心绞痛 (non ST segment elevated myocardial infarction/unstable angina，NSTEMI/UA)是冠状动脉粥样硬化性心脏病常见的急性临床事件，严重威胁人类健康，病理基础为冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂出血并继发血栓形成所致，尽管及时有效的再灌注治疗策略取得了很大成功，但每年因NSTEMI/UA致死和致残的患者仍不计其数，因此，进一步明确NSTEMI/UA发病机制、寻找新的治疗靶点对NSTEMI/UA的防治具有重要意义。Chemerin是2007年被确认的一种新的脂肪细胞因子，由163个氨基酸组成，分子量18 kd，主要由脂肪细胞分泌，可通过自分泌或旁分泌途径调节脂肪细胞的代谢，并有促炎作用。临床研究发现，Chemerin与肥胖和代谢综合征密切相关，其分泌失调被认为是肥胖相关疾病包括高血压、糖尿病和心血管疾病的主要致病因素之一［1－4］。但NSTEMI/UA患者血浆Chemerin变化并不清楚，因此，本研究重点探讨NSTEMI/UA患者血浆Chemerin水平的变化及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 病例入选和排除标准 入选标准:年龄≥18岁，首次因胸痛入院拟诊冠心病并有明确冠脉造影证据，且不符合排除标准的患者。排除标准:心功能不全、瓣膜性心脏病、感染性疾病、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、血液系统异常及肝、肾功能异常。

1.2 病例资料 选择2010年11月—2011年3月首次因胸痛入院并行冠脉造影的患者共121例，均符合上述入选标准。依据临床表现和冠脉造影结果分为3组:冠脉造影阴性的患者作为对照组 (n=44)、冠脉造影结果提示≥1支冠状动脉狭窄程度≥50%的患者作为冠心病组，其中符合慢性稳定性心绞痛诊断标准 (参见2007版中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南)的患者作为稳定冠心病组 (n=40)，符合NSTEMI/UA诊断标准 (参见2007版不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南)的患者作为NSTEMI/UA组 (n=37)。3组对象的年龄、性别、吸烟、高血压病、糖尿病和高脂血症病史、体质指数、入院时收缩压和舒张压及心率间差异无统计学意义 (P＞0.05)，但NSTEMI/UA组心率较对照组明显增快(p＜0.05，见表1)。

1.3 研究方法 所有入选病例行冠脉造影，由两位经验丰富的冠心病介入专家独立对造影结果进行评估。3组中择期行冠脉造影的患者于入院后第1～2天晨空腹抽血，需急诊行冠脉造影的患者于造影前抽血 (由于血浆Chemerin系脂肪激素，晨血浆水平最高，因此并不影响结果比较)。分离血浆和血清，于－70℃保存。血浆Chemerin水平测定采用酶联免疫吸附法 (试剂盒购于 Millipore，Billerica，Ma)，空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能等指标由自动生化分析测定，超敏C反应蛋白 (hs－CRP)采用免疫比浊法测定。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。正态分布或轻度偏态分布的计量资料以 (x±s)表示，多组间两两比较采用方差分析和LSD检验，以p＜0.05为差异有统计学意义;明显偏态分布的计量资料以四分位表示，应用Kruskal－Wallis H检验，多组间两两比较以p＜0.017为差异有统计学意义。计数资料以百分率表示，应用χ2检验。采用Pearson相关分析分析NSTEMI/UA患者血浆Chemerin水平与其他危险因素之间的关系，以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆Chemerin与其他生化指标水平比较 与对照组和稳定冠心病组比较，NSTEMI/UA组血浆Chemerin水平明显升高，差异有统计学意义 (p＜0.05)。与对照组比较，NSTEMI/UA组空腹血糖、肌酐、白细胞、中性粒细胞、hs－CRP和纤维蛋白原水平明显升高，差异有统计学意义 (p＜0.05)，NSTEMI/UA组空腹血糖、肌酐水平较稳定冠心病明显升高，差异有统计学意义 (p＜0.05，见表2)。

2.2 NSTEMI/UA组患者血浆chemerin与其他生化指标的相关性分析 对本研究37例NSTEMI/UA患者进行Pearson相关分析显示，血浆Chemerin水平与白细胞总数、中性粒细胞数和hs－CRP呈正相关 (r值分别为0.583、0.610、0.608，p＜0.001);与纤维蛋白原呈正相关 (r=0.553，p＜0.001);与空腹血糖和肌酐呈正相关 (r值分别为0.558和0.674，p＜0.001);与入院时心率呈正相关 (r=0.605，p＜0.001);与其他危险因素不相关 (见表3)。

表1 3组患者一般临床资料比较Table 1 Generally clinical datas in NSTEMI/UA patients，stable coronary heart disease patients and controls

表2 3组血浆Chemerin、代谢指标、炎症指标和凝血指标比较Table 2 The comparison of plasma Chemerin，metabolic indices，inflammation index and blood coagulation index of three groups

表3 NSTEMI/UA组患者血浆chemerin与其他生化指标的相关性分析Table 3 Pearson analysis between plasma chemerin and various parameters for patients with NSTEMI/UA

3 讨论

Chemerin是2007年发现的一种新的脂肪细胞因子，与能量代谢和炎症反应密切相关［5－6］。Lehrke 等［7］对疑似冠心病患者进行的研究发现，血浆Chemerin与传统心血管病风险因素体质指数、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高三酰甘油血症和血压等成正相关，并与炎症指标 hs－CRP、肿瘤坏死因子(TNF)－a、IL－6、脂联素和抵抗素等密切相关。本研究前期发现，冠心病患者血浆Chemerin水平明显升高，并与冠状动脉病变支数呈正相关［8］，但其是否与冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性有关并不清楚，因此进行了本研究。

本研究中，与对照组比较，稳定冠心病患者血浆Chemerin水平并无升高;而与对照组和稳定冠心病患者相比，NSTEMI/UA患者血浆Chemerin水平明显升高，提示NSTEMI/UA患者存在Chemerin分泌异常。众所周知，NSTEMI/UA是一种高致死性和致残性疾病，其发生机制为在冠状动脉粥样硬化基础上发生了斑块不稳定、破裂出血及继发激活血小板和凝血纤溶系统，导致冠状动脉内血栓形成阻塞血流所致。因此，NSTEMI/UA患者血浆Chemerin升高可能是造成斑块不稳定及继发破裂出血和血栓形成的原因之一。2010年，Spiroglou等［9］应用免疫组化的研究发现在猝死的NSTEMI/UA患者冠状动脉粥样硬化不稳定斑块中的泡沫细胞和内皮细胞中存在Chemerin的高表达，因此认为Chemerin可能是致冠状动脉粥样硬化不稳定斑块的炎症因子之一，可能通过自分泌或旁分泌途径影响冠状动脉粥样硬化的发生和发展。

Chemerin导致冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的机制主要与其引发的炎症反应有关。Chemerin是趋化巨噬细胞和树突状淋巴细胞的趋化因子，可趋化巨噬细胞向炎症部位黏附、聚集、促进巨噬细胞向泡沫细胞转变以及释放多种炎性递质如TNF－a、IL－6等［10－11］。已知巨噬细胞是动脉粥样硬化的主要炎性细胞，其黏附、聚集、转变成泡沫细胞及释放炎性递质在斑块发生、发展、破裂出血及血栓形成所有阶段均扮演重要角色，因此Chemerin导致斑块不稳定的机制之一可能与其引发的“巨噬细胞炎”有关。此外，Chemerin与内皮细胞膜上的CMKL1受体结合后，可诱导内皮细胞增殖和新生血管丛形成［12］。由于新生血管丛脆性大，容易破裂出血，因而容易导致斑块进展，形成不稳定斑块，并可能触发临床事件。因此，Chemerin导致斑块不稳定的机制还可能与其促进新生血管形成有关。笔者正在进行相关的基础研究以进一步明确Chemerin作用机制。

对NSTEMI/UA患者进行的Pearson相关分析发现血浆Chemerin水平与心率、收缩压、空腹血糖、肌酐、白细胞、中性粒细胞升高和纤维蛋白原有一定关系，提示其升高原因可能与交感神经激活、能量代谢紊乱、肾功能损伤、炎症反应和凝血激活有关，但升高的具体机制目前并不清楚。

近年研究发现，凝血纤溶系统和炎症级联反应中的丝氨酸蛋白酶包括凝血因子Ⅻa、Ⅶa、纤溶酶、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物 (t－PA)、弹性蛋白酶、组织蛋白酶等均可激活Chemerin，增加其活性，活化的Chemerin可与血小板因子4、血清素和5－羟色胺等共同参与局部血栓形成，因此，Chemerin被认为是获得性免疫反应和局部血栓形成的桥梁［13－14］。本研究中 NSTEMI/UA患者血浆 Chemerin水平与纤维蛋白原密切相关，提示Chemerin还可能通过与凝血纤溶系统之间的相互作用参与了斑块破裂后的血栓形成过程。

此外，本研究中，除了血浆chemerin分泌异常外，NSTEMI/UA患者还存在血糖血脂代谢异常、肾功能损伤和急性炎症反应，与既往研究结果一致，因此本文不做重点分析。

综上，NSTEMI/UA患者血浆Chemerin水平明显升高，提示Chemerin在NSTEMI/UA发病过程中具有重要作用，可能是新的致NSTEMI/UA的炎症因子之一;其升高原因可能与交感神经激活、炎症反应、血糖代谢、肾功能损伤和凝血纤溶系统激活有一定关系。

1 Bozaoglu K，Bolton K，McMillan J，et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome［J］.Endocrinology，2007，148(10):4687 －4694.

2 Ernst MC，Sinal CJ.Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity［J］.Trends Endocrinol Metab，2010，21(11):660－667.

3 Wang Z，Nakayama T.Inflammation，a link between obesity and cardiovascular disease［J］.Mediators Inflamm，2010，2010:535 －918.

4 Bozaoglu K，Segal D，Shields KA，et al.Chemerin is associated with metabolic syndrome phenotypes in a Mexican－American population［J］.JClin Endocrinol Metab，2009，94(8):3085 －3088.

5 Goralski KB，Sinal CJ.Elucidation of chemerin and chemokine－like receptor－1 function in adipocytes by adenoviral－mediated shRNA knockdown of gene expression ［J］.Methods Enzymol，2009，460:289－312.

6 Gualillo O，González－Juanatey JR，Lago F.The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function:physiologic and clinical perspectives［J］.Trends Cardiovasc Med，2007，17(8):275 －283.

7 Lehrke M，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis ［J］.Eur J Endocrinol，2009，161(2):339－344.

8 范书英，黎娜，于长安，等.冠心病患者血浆Chemerin水平的变化及其影响因素［J］.临床心血管病杂志，2012，28(1):31－33.

9 Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JN，et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17(2):115 －130.

10 Parlee SD，Ernst MC，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor－ α ［J］.Endocrinology，2010，151(6):2590－2602.

11 Hart R，Greaves DR.Chemerin contributes to inflammation by promoting macrophage adhesion to VCAM－1 and fibronectin through clustering of VLA －4 and VLA －5 ［J］.J Immunol，2010，185(6):3728－339.

12 Bozaoglu K，Curran JE，Stocker CJ，et al.Chemerin，a novel adipokine in the regulation of angiogenesis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(5):2476－2485.

13 Du XY，Zabel BA，Myles T，et al.Regulation of chemerin bioactivity by plasma carboxypeptidase N，carboxypeptidase B (activated thrombin－activable fibrinolysis inhibitor)，and platelets［J］.J Biol Chem，2009，284(2):751－758.

14 Qu Z，Chaikof EL.Interface between hemostasis and adaptive immunity［J］.Current Opinion in Immunology，2010，22:634 －642.