常规剂量胃肠动力药物对口-结肠转运时间的影响

张丽妍 王勇峰 董 晓 颜秀娟 冯晨晨 刘宗亮 陈胜良*

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

胃肠传输功能改变与腹部不适症状以及消化吸收不良有关，临床上常推荐使用改变胃肠运动状态的药物治疗相关症状或改善患者的消化和（或）吸收[1]。这些临床常用药物包括促胃肠动力药如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利，肠道平滑肌解痉药如匹维溴铵，以及双向调节药物如曲美布汀等。然而，由于缺乏相对客观的疗效判定方法，这些胃肠动力作用药物的治疗效果尚无对照研究，特别是缺乏其对胃肠传输功能影响的对比研究。本研究采用随机、双盲、拉丁方设计的自身对照研究方案，应用氢呼气试验探讨上述各种药物对健康志愿者口-结肠转运时间（oral-colon transit time,OCTT）的影响，旨在加深对这些常用药物治疗效果的理解，并有助于探讨其治疗胃肠动力紊乱的机制和适应证，从而为临床治疗提供理论依据。

对象与方法

一、健康志愿者

选取2010年6～8月上海仁济医院医学生健康志愿者7名，其中男4名，女3名，年龄20～24岁，平均（21.8±0.8）岁。经内镜和实验室检查排除器质性消化道疾病和恶性肿瘤，B超检查排除肝、胆、胰、脾疾病，无腹部手术史，近期内均未使用过可能影响胃肠运动的药物。本研究方案经上海仁济医院伦理委员会审批通过，受试者对研究方案均知情同意。

二、试验药物和仪器

纯净水、乳果糖（Solvay Pharmaceuticals,Inc）、多潘立酮（西安杨森制药有限公司）、莫沙必利（日本卫材株式会社）、枸橼酸莫沙必利分散片（成都康弘药业集团）、伊托必利（Abbott Japan Co.,Ltd.）、匹维溴铵（Solvay Pharmaceuticals,Inc）、曲美布汀（天津田边制药有限公司）。手持式氢呼气检测仪（上海达明实验仪器有限公司）。

三、氢呼气试验[2]

受试者口服15 g乳果糖（与蒸馏水混合，终体积为30 mL）后，每隔15 min检测一次氢呼气浓度。监测呼气样本时嘱受试者作深吸气后，屏气至少10 s，然后尽可能缓慢、充分地将气体吹入氢呼气检测仪中。口服乳果糖后到气样监测值超过基线值5 ppm的时间即为OCTT。

四、试验方法

按照拉丁方方案设计，将受试者以及空白、蒸馏水、各种试验用药（包括多潘立酮10 mg、莫沙必利5 mg、枸橼酸莫沙必利分散片5 mg、伊托必利50 mg、匹维溴铵50 mg和曲美布汀100 mg）随机排序。每次试验间隔一周。每轮试验每位受试者只接受一种试验药物或蒸馏水或空白对照。受试者于清晨空腹静卧20 min后，给予试验用“胃肠动力作用药物”，继续静卧30 min后，给予乳果糖口服，开始监测（因枸橼酸莫沙必利分散片分解快，于服用乳果糖前15 min口服）。分别记录各试验药物的OCTT和氢呼气最高值即氢峰值（peak hydrogen value,PHV）。

五、统计学分析

采用GraphPad Prism 5和Microsoft Excel 2000软件，空白对照的OCTT数据行方差齐性分析。组间OCTT的比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、OCTT

7名健康志愿者空白对照的平均OCTT为（112.0±3.2）min，呈正态分布；蒸馏水的平均 OCTT为（112.0±3.2）min，两组相比差异无统计学意义（P>0.05）。服用多潘立酮、莫沙必利、枸橼酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹维溴铵和曲美布汀后，OCTT 分别为（96.0±2.4）min、（72.2±2.6） min、（71.4±2.0） min、（105.0±2.6） min、（87.0±3.2） min、（135.0±4.1）min，与空白对照组相比差异均有统计学意义（P<0.05）。枸橼酸莫沙必利分散片的OCTT显著低于其他胃肠动力药物（P<0.05）。

二、各试验药物氢呼气检测值

如以超过氢呼气测量值基线水平的3倍为限，到达此限的先后顺序依次为：枸橼酸莫沙必利分散片、莫沙必利、匹维溴铵、多潘立酮、伊托必利、空白和蒸馏水、曲美布汀（见图1）。

三、PHV

空白和蒸馏水、多潘立酮、莫沙必利、枸橼酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹维溴铵以及曲美布汀的 PHV 分别为（36.6±5.3） ppm、（41.5±4.6） ppm、（60.1±4.3）ppm、（63.3±3.6） ppm、（46.7±5.4） ppm、（42.5±3.5） ppm、（39.6±4.6） ppm。

讨 论

胃肠动力异常，特别是胃排空障碍、小肠传输减慢致OCTT延长的动力障碍可能为上腹部症状（如餐后饱胀）的病因，并可能导致肠胀气等消化吸收不良表现。此类胃肠动力障碍疾病常采用胃肠动力药物治疗，但目前尚无设计精良的实验对比研究这些药物的促胃肠传输作用。本研究采用随机、双盲、自身对照的拉丁方设计，观察目前临床上常用胃肠动力药物对OCTT的影响。氢呼气试验测定结果表明，7名健康志愿者未服任何药物的OCTT与服用30 mL蒸馏水无明显差异，常规剂量多潘立酮、莫沙必利、枸橼酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹维溴铵显著加速OCTT（P<0.05），而曲美布汀可显著延迟 OCTT（P<0.05）。

多潘立酮为外周多巴胺受体拮抗剂，促进胃窦蠕动的同时具有开放幽门，协调胃窦-十二指肠运动的作用。Sugumar等[3]的系统性分析发现多潘立酮可改善糖尿病胃轻瘫的症状，并促进胃排空。本研究结果显示，多潘立酮可加快健康志愿者的OCTT。莫沙必利为5-羟色胺（5-HT）4受体激动剂，具有促全胃肠动力的作用，能改善胃排空，促进小肠和结肠传输，可有效治疗胃肠动力障碍疾病包括功能性消化不良[4]。本研究结果证实莫沙必利能明显缩短健康志愿者的OCTT。分散片制药工艺能加速药物在口腔和消化道内的崩解和被吸收速度，提高体内生物利用度[5]。枸橼酸莫沙必利分散片的崩解速度较普通制剂快，且生物利用度亦较高。考虑到此特点对药物作用时间和效果的影响，本研究将枸橼酸莫沙必利分散片的服用时间较普通制剂提前15 min，结果显示枸橼酸莫沙必利分散片显著加快健康志愿者的OCTT，其效果优于其他胃肠动力药物。此外，枸橼酸莫沙必利分散片到达3倍基线水平的时间早于普通制剂，PHV亦高于普通制剂，但差异均未达统计学意义。伊托必利是促全胃肠动力药，其作用机制具有双重性，既能阻断外周多巴胺D2受体，改善胃排空，同时又能阻断拮抗胆碱酯酶的作用，提高肠道平滑肌组织中乙酰胆碱水平，从而增加平滑肌张力[6]。本研究结果显示50 mg伊托必利亦有促进健康志愿者的口-结肠转运功能。匹维溴铵是肠道局部释放的选择性钙离子通道阻断剂，有缓解肠道平滑肌痉挛的作用。本研究中，50 mg匹维溴铵可缩短健康志愿者的OCTT。推测肠道局部释放的选择性钙离子通道阻断剂能减低环形肌收缩的强度，降低肠道分节运动幅度，降低推进运动的阻力，从而加速食物在小肠内的转运速度。与文献报道的匹维溴铵加快胃排空和肠转运的结果类似[7]。曲美布汀是多重作用机制的胃肠道平滑肌兴奋剂和张力调节剂，一方面阻断平滑肌细胞膜钾离子通道，抑制钾离子外流，减低跨膜静息电位的绝对值，使产生动作电位的兴奋性增加，另一方面阻断平滑肌跨膜钙离子通道，降低细胞内钙离子水平，减低平滑肌细胞的张力，使平滑肌松弛[8]。本研究结果提示，常规剂量曲美布汀能延缓健康志愿者的口-结肠转运速度。

总之，本研究结果客观展示了目前临床可选择的常用胃肠动力药物在常规剂量下对液态食物从口到结肠起始端转运效率的影响，以枸橼酸莫沙必利分散片的效果最佳。对需改变胃和小肠运动障碍相关疾病状态的治疗合理选择胃肠动力药物的种类，有一定理论指导意义。

但本研究结果来源于无症状的健康志愿者，未必能确切反映疾病状态的个体化改变；且仅观察了常规剂量胃肠动力药物的作用，未能获得剂量依赖性作用效应的资料。因此，结论有待进一步证实。

1 MizutaY,Shikuwa S,IsomotoH,et al.Recent insights into digestive motility in functional dyspepsia[J].J Gastroenterol,2006,41(11):1025-1040.

2 Vanner S.The lactulose breath test for diagnosing SIBO in IBS patients:another nail in the coffin[J].Am J Gastroenterol,2008,103(4):964-965.

3 Sugumar A,Singh A,Pasricha PJ.A systematic review of the efficacy of domperidone for the treatment of diabetic gastroparesis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(7):726-733.

4 Curran MP,Robinson DM.Mosapride in gastrointestinal disorders[J].Drug,2008,68(7):981-991.

5 Baldi F.Lansoprazole oro-dispersible tablet:pharmacokinetics and therapeutic use in acid-related disorders[J].Drugs,2005,65(10):1419-1426.

6 Veldhuyzen Van Zanten SJ.Pitfalls in designing trials of functional dyspepsia:the ascent and demise of itopride[J].Gut,2008,57(6):723-724.

7 Guslandi M.The clinical pharmacological profile of pinaverium bromide(Article in Italian)[J].Minerva Med,1994,85(4):179-185.

8 Delvaux M,Wingate D.Trimebutine:mechanism of action,effects on gastrointestinal function and clinical results[J].J Int Med Res,1997,25(5):225-246.