肠道菌群介导的饮食干预对结直肠癌病人症状改善的研究进展

Research progress of dietary intervention mediated by gut microbiota on symptom improvement in patients with colorectal cancer

LI Na1，ZENG Jinghui1，SONG Kai1，ZHANG Jing1，YANG Longhui1，HAN Shifan^1，2，ZHU Ruifang^1，2*1.School of Nursing，Shanxi Medical University，Shanxi 030001 China;2.First Hospital of Shanxi Medical University*Corresponding" Author ZHU Ruifang，E-mail：ruifang.zhu@sxmu.edu.cn

Keywords colorectal cancer;gut microbiota;dietary;medicine and food share the same origin;non-nutrient;nursing

摘要 阐述肠道菌群介导下的饮食干预防治结直肠癌的作用机制，为结直肠癌的防治提供新的方向，也为进一步研发药食同源有效成分提供理论基础。

关键词 结直肠癌;肠道菌群;饮食;药食同源;非营养素;护理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.24.010

当今世界正经历着前所未有的大变革，新一轮的科技革命和产业转型正重新定义人类的生活。随着社会需求和疾病模式的转变，研究者们需要以一种全局视角来应对这些挑战。人们对健康的追求已不再局限于治疗，而是向预防、治疗、修复和康养4个方面发展，形成了一个全方位结合的健康理念。2022年，世界卫生组织（WHO）发布的全球肿瘤报告显示，2020年有近1 000万例的死亡由癌症引发，而就癌症新病例而言，结肠癌和直肠癌占193万例，排名第3位。美国癌症学会（ACS）2023年的数据统计显示，美国有153 020人被诊断为结直肠癌（colorectal cancer，CRC），即结肠癌和直肠癌，该疾病正逐渐成为危害人类生命健康的重要因素之一。临床治疗结直肠癌常采用手术、放疗和化疗的方式，而这3种治疗方式常会引起病人严重的不良反应^［1］。有研究表明，对于上述治疗方法造成的不良影响通常可以运用饮食干预来改善，即通过药食同源物质中的非营养素来抑制肿瘤细胞生长、增殖、迁移，以减轻病人炎症反应，调节免疫功能，进而达到减轻痛苦、降低放化疗副作用和防治疾病的目的^［2］。随着基因技术的进步和发展及对肠道菌群的深入研究，越来越多的研究显示在结直肠癌的发生发展中，肠道菌群起着不可或缺的作用^［3］。在结直肠癌的治疗中，肠道菌群介导的饮食干预发挥着不可或缺的作用，已成为该领域的研究热点和创新点^［3］。本研究旨在阐述肠道菌群介导的饮食干预在增加药食同源物质生物利用度以及增加益生菌繁殖等方面的机制，从而抑制肿瘤细胞氧化应激，达到防治结直肠癌的目的^［4］。

1 结直肠癌概述

结直肠癌一般起源于结肠或直肠的内膜细胞，可同时发生。结直肠癌的病因复杂，可能与饮食习惯、环境因素、体力活动和遗传等因素有关。其中，饮食习惯与结直肠癌的发生发展密不可分^［5］。结直肠癌的常见症状包括肠道不适、便血、腹痛、腹胀和排便习惯改变等^［5］。近年来，结直肠癌的发病率增高，可我国却一直缺少明确的病理生理机制研究^［6］。寄生在肠道的微生物群也被称为肠道微生物群，它与结直肠癌的发生发展存在密切关系。由于它的微小存在，导致经常被人们忽略。其实，在人体结构与机体功能运转中，其是人类不可分割的“第二大脑”。有相关研究显示，肠道菌在结直肠癌的发生中起着至关重要的作用^［1，7］。由于大肠的癌变概率是小肠的12倍，而肠道菌群在大肠中的浓度最高，其内含有繁杂的肠道菌种类和数以万计的肠道菌数量，且Renuka等^［6］的研究也表明，肠道中的病毒也在结直肠癌的发病机制中起着至关重要的作用。因此，肠道菌群和结直肠癌的关系相辅相成、无法分割。综上所述，这些研究均可以说明细菌和病毒之间的跨界串扰可能在结直肠癌的发生发展过程中发挥重要的作用^［7］。炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）可以作为结直肠癌的预判标志，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，也是结直肠癌的危险因素^［8-9］。有数据显示，患有炎症性肠病的结直肠癌高危人群中，溃疡性结肠炎病人和克罗恩病病人30年累积结直肠癌发生风险分别为18.4%和8.3%^［8］。

2 饮食习惯是结直肠癌的关键影响因素

饮食习惯可能是结直肠癌和炎症性肠病的关键影响因素。有报道称，与亚洲国家相比，西方发达国家的结直肠癌发病率更高，可能与不同国家的饮食模式有关，如西方饮食中以高脂肪为主，而东方饮食则含有种类丰富的蔬菜和大量的碳水化合物^［9-10］。也有调查显示，虽然炎症性肠病在工业化国家中发病率最高，但其发病率在世界范围内差异较大，印度和南美洲等新兴工业化地区的病例数急速增加，这种增快可能与饮食习惯有关，如加工食品、糖和脂肪的过度摄入，抗生素的过度使用，以及卫生条件和个人卫生不洁等有关^［11］。尽管如此，结直肠癌的首次发作和具体病理生理机制尚不清楚。但现有研究显示，在遗传易感人群中，炎症的发生可能与不同国家的环境不同，使炎症性肠病的易感宿主对肠道微生物抗原产生了免疫反应有关，这也提示肠道菌群参与了炎症性肠病的发生和发展^［5］，且在炎症性肠病和结直肠癌中都存在生态失调，这种生态失调可能引起肠黏膜屏障的破坏，从而导致炎症和致癌的持续发生，使更多的细菌从肠腔进入到组织内部，导致慢性组织炎症，炎症和促癌介质的释放进一步增加结直肠癌的发生风险^［12］。由此追根溯源，饮食在调节肠道菌群结构和微环境失调等方面具有不可小觑的作用^［4］。保持肠道菌群的动态平衡很大程度上取决于宿主的自身因素，其关系着肠道菌群的种类、数量以及肠道菌群的构成^［12］。因此，可以通过饮食干预减少肠道菌群的失调和紊乱，且人体的肠道菌群数量与细胞内的肠道菌群数量相似^［13］。由此可见，饮食决定着肠道微生物群的生存和发展。不同饮食模式的人群具有明显不同的肠道菌种组成，不同微生物组成又与不同的结直肠癌发生风险有关^［13］。

3 肠道菌群介导的饮食干预

3.1 理论依据

肠道菌群介导下的饮食干预是以药食同源物质中非营养素的有效成分为主导，以期达到治疗疾病的一种或多种功能配方或组方^［2］。追溯历史，我国自古便有药食同源的智慧，这一理论强调许多食物不仅可以作为美味佳肴，还能充当良药，帮助预防和治疗疾病。《中国医学简史》中便有“医药学的最初萌芽源于原始人类的饮食生活，这可以说是人类医药学发展的一条普遍规律”。虽然药食同源这一词汇是现代才出现的，但其背后的理念早已深深扎根于人们的日常生活中^［14］。在漫长的历史进程中，对食物、药物、药食同源概念的理解是一个由抽象到具体、由简单到复杂、由实践到理论的渐进过程;药食同源的理念并不意味着药食完全相同，在实际运用中须特别留意药与食之间的不同之处^［14］。中医学的“藏象学说”致力于研究人体各个脏腑的生理功能、病理变化及其相互关系。这一理论是在历代医者的医疗实践基础上结合阴阳五行学说的指导，经过总结和提炼而成的，是中医学理论体系中不可或缺的重要组成部分。我国大众对于养生保健的理念已经深入骨髓，常把饮食当作一种养生保健和预防疾病的行为措施，甚至运用五行相生相克的理论通过食物来达到治病疗伤的效果。这正是我国传统的“以食代药”的食疗智慧。我国有句古语叫“药补不如食补”，道的就是“以食代药”“食药合一”的奥秘^［15］。

3.2 作用机制

肠道细菌已成为某些癌症细胞的重要环境因素，包括结直肠癌、肝癌、胆道癌，甚至是乳腺癌等^［16］。在结直肠中约有3×10¹³个细菌，其无时无刻不在与肠道细胞进行着相互作用，对人体产生一种持久有力的积极或消极的影响^［16］。这些微生物可以作用于胃肠道的免疫功能以帮助肠道进行正常的生理运作，而肠道菌数量以及种类的变化也会改变两者之间的平衡，从而引发肠内或肠外的疾病。在结直肠癌癌变过程中和微生物群相关的成分里，有与潜在的癌症调节机制相关的成分存在^［17］。而且肠道微生物可以和宿主免疫系统通过胃肠道进行相互作用。由此可见，肠道菌在结直肠癌的发生发展中起着重要的作用。

3.2.1 “乘客驱动”模型和“毒性”肠道细菌模型

唐琳等^［18］的研究发现，机体可以运用“乘客驱动”模型和“毒性”肠道细菌模型来调节肠道菌群微环境失调，加快结直肠癌的发生发展。Wong等^［17］认为，在结直肠中存在两种与结直肠癌发生相关的细菌，一种细菌是“引导者”，能够诱导肠道上皮细胞的脱氧核糖核酸（DNA）受损，而另一种则是“随行者”，与结直肠癌的发生密切相关;当“引导者”菌群发生变化时会引起肠道微环境的剧烈波动，进而导致“随行者”菌群的失衡，最终可能引发结直肠癌的发生。“毒性”肠道细菌模型揭示了结直肠癌发生与发展的根本原因，主要源于肠道菌群、肠道免疫系统与结肠上皮细胞之间的复杂作用^［17］。具体来说，肠道菌群通过分泌有毒蛋白直接引发肠道上皮细胞的癌变;而由于肠道黏膜的免疫反应异常导致肠道上皮中的癌变细胞数量急剧上升，最终引发了结直肠癌的发生^［17］。

3.2.2 免疫调节和抗炎

结肠中最丰富的短链脂肪酸是一组由厌氧微生物产生的短链脂肪酸，包含醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，其经吸收后具有全身免疫调节和抗炎的特性，可以加快有益菌的增殖，刺激调节性T细胞炎症介质的降低，可能与结肠上皮细胞耗氧量的增加以及免疫调节和肠道屏障功能增强有关^［11］。有研究表明，结直肠癌病人常由于膳食纤维摄入的减少而加快结直肠癌的发生和发展;而如丁酸盐和丙酸盐的短链脂肪酸是通过肠道微生物对膳食纤维进行发酵而生成的^［11］。随着丁酸盐浓度的上升，其能产生瓦伯格效应，抑制癌细胞的生长。这是通过抑制组蛋白脱乙酰酶的作用，进而抑制多种致癌信号活性;同时还促进了调节性T细胞的增殖，进而增强了肠道的免疫功能^［11］。因此，补充膳食纤维是预防和治疗结直肠癌的重要策略。

3.2.3 非营养素通过调节肠道菌群改善结直肠癌症状的机制

药食同源物质中的非营养素成分不仅可以通过调整肠道益生菌与致病菌的比例来纠正肠道菌群失调，从而预防和治疗结直肠癌的发生与发展，还能通过多种信号通路对结直肠癌的形成与进展进行干预^［4］。在调节肠道菌群相关信号通路的干预措施中，乳杆菌属F17能够抑制结肠组织中跨膜受体蛋白（Notch）信号的过度表达^［19］;而肠道微生物则可以刺激组织蛋白酶K（CTSK）的分泌，进而通过Toll样受体4（TLR4）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路促进肿瘤相关巨噬细胞的分化。此外，康美方（CMF）可以调节肠道微生物群降低白细胞介素-17C（IL-17）的表达，从而抑制核转录因子（NF-κB）通路的激活;小檗碱则能够调节Janus激酶（JAK）信号转导与转录激活因子（STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路^［4］。

4 非营养素对结直肠癌症状的改善作用

药食同源物质不仅包括营养素，还涵盖了非营养素。非营养素是指存在于植物性食物和草药中的成分，其化学结构与传统营养素不同，能够溶解于水或酒精等介质中。这些成分常被用作调节身体健康的活性成分或配方^［2］。我国已有专家团队开展《结直肠癌化疗期中医诊疗指南》的制定工作，旨在探讨中医药在结直肠癌化疗过程中是否能够起到协同作用，以提升疗效，减少毒副作用^［20］。目前与结直肠癌治疗有关的药食同源物质共11种，包括乌梅、党参、甘草、昆布、茯苓、橘红、黄芪、蒲公英、薏苡仁、山柰、姜黄。

4.1 修饰后的茯苓多糖可缓解化疗不良影响

修饰后的茯苓多糖不但可以调节免疫功能及抵抗或减轻炎症、氧化应激，还能有效缓解化疗药物的不良影响。Wang等^［21］的研究表明，茯苓作为一种重要的传统非营养素，在我国和其他亚洲国家受到了广泛的关注。茯苓的主要成分是茯苓多糖，其抗肿瘤活性很弱。因此，该团队对茯苓多糖的结构进行了修饰，得到了茯苓聚糖羧甲基化衍生物（carboxymethylated pachyman，CMP），其具有更好的抗肿瘤活性，还具有调节免疫功能及抵抗或减轻炎症、氧化应激的作用^［21］，为了探究CMP是否能为接受5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗的结肠癌小鼠的结肠提供保护，还进行了体外实验，探讨CMP对肠道的保护作用及其优势作用的潜在机制，并得到了有效证明，即CMP可以作为一种预防和治疗化疗/放疗病人肠道损伤的新药进行研发，由于化疗药物可以通过引起肠道缩短而导致肠道黏膜炎的发生，这可以提示肠道黏膜屏障被破坏或产生炎症，也具有明显的维持结肠长度的作用，减轻了结肠组织病理损伤和炎症细胞浸润，揭示了CMP对5-FU诱导的结肠组织损伤的保护作用^［1］。然而，肠道微生物群也参与了结直肠癌的多个发展过程，而化疗药物也会造成病人粪便菌群的物种丰富和细菌数量的明显降低^［21］。但CMP通过提高菌群多样性和有益菌（包括拟杆菌和乳酸菌）的绝对数量可以明显改善疾病症状。这与肠道菌群介导的饮食治疗理论不谋而合。

4.2 丹参丹酚酸A（SAA）对炎症性肠病有保护作用

由于炎症性肠病是结直肠癌的诊断预判标准，丹参和党参对炎症性肠病有保护作用。Bu等^［13］的研究表明，中药中丹参的主要成分是非营养素SAA，通过调整肠道微生物群能够为由葡聚糖硫酸钠（DSS）引发的急性结肠炎提供保护。实验结果表明，经过SAA处理的结肠炎大鼠的炎症因子［白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）］的表达明显降低，而回肠和结肠中的紧密连接蛋白的表达则明显上升。由此可知，SAA通过调节炎症因子和保护肠道屏障功能来达到治疗炎症性肠病的目的。在肠道菌群方面，使用SAA进行处理的小鼠可以逆转模型小鼠厚壁菌/拟杆菌（F/B）的升高，增加嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，而嗜黏蛋白阿克曼菌的增加促进了紧密连接蛋白的表达。可以看出，这也运用了肠道菌群介导的饮食干预的原理。结果表明，党参提取物可以通过调节肠道菌群来缓解小鼠炎症性肠病的症状^［22］。党参提取物增加了双歧杆菌、乳杆菌和嗜黏杆菌3种重要益生菌的丰度，抑制了致病菌的生长，选择性地增加了产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌，促进了短链脂肪酸的产生，增强了其全身和局部功能，减轻了炎症性肠病小鼠的营养不良症状。

4.3 黄芪甲苷可以提高结直肠癌病人的肿瘤缓解率

结直肠癌的主要症状是腹泻。Lin等^［23］的Meta分析表明，黄芪类中药联合化疗可提高结直肠癌病人的肿瘤缓解率，减轻结直肠癌病人的腹泻。在摄入黄芪时，与化疗相关的不良反应出现的频率更少，反应更轻，这表明黄芪可以提高病人对化疗的依从性，常作为临床补充治疗方案。健脾解毒的中药复方能够明显提升结直肠癌病人的化疗效果，减少复发和转移的风险，进而延长病人的生存时间;而黄芪甲苷是健脾解毒方中最为关键的活性成分，有强大的抗肿瘤效果^［24］。黄芪的核心活性成分包括皂苷、多糖和黄酮等化合物^［25］。黄芪皂苷Ⅰ、黄芪皂苷Ⅱ、黄芪皂苷Ⅲ和黄芪甲苷是黄芪皂苷中有一定生物活性且含量较高的4种物质，都比原型生物利用度高，在微生物转化的过程中，肠道细菌发挥着至关重要的作用，其通过产生β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶和硝基还原酶等各种代谢酶来推动转化过程^［25］。因此，肠道菌群可能对皂苷的生物转化过程及作用有紧密的联系。黄芪甲苷能够调控肿瘤外泌体生成与分泌，进而抑制结直肠癌肝转移。外泌体是细胞分泌的小型囊泡，其蕴含着丰富的核糖核酸（RNA）和蛋白质，是细胞间沟通的重要桥梁。在肿瘤细胞与其微环境之间扮演着至关重要的角色。外泌体通过多种方式影响肿瘤转移，如改变免疫细胞的表型、招募免疫抑制细胞的浸润、释放细胞因子和趋化因子及调整代谢等，深刻影响肿瘤的发展^［25］。

5 小结

综上所述，我国食疗和药膳在抗癌过程中展现出巨大潜力。药食同源物质中蕴含着丰富的非营养素成分，其已被证实在防治恶性肿瘤方面具有显著效果，且能够减轻放化疗的副作用。饮食干预可以作为辅助治疗手段贯穿于恶性肿瘤的预防、治疗和康复全过程。然而，许多药食同源物质在人体中的生物利用度低，而如何利用肠道菌来增加药食同源物质的利用率是目前该领域的难题之一。今后的研究需要进一步探究非营养素在临床实践中的作用，以期对药食同源物质进行充分开发，从而为临床治疗疾病提供理论依据。

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（收稿日期：2024-11-28;修回日期：2024-12-04）

（本文编辑赵奕雯）