基于症状.药物网络与网络药理学探讨中医药治疗慢性心力衰竭的症药对应关系及机制

孙梓宜 王天琳 贠张君 林建国 孙晓宁 段锦龙 姚魁武

摘要 目的： 探讨当代医家治疗慢性心力衰竭（CHF）临床验案中的驱动型药物及症状.药物的对应关系，并借助网络药理学揭示相关机制。 方法： 检索中国知网、万方数据知识服务平台与维普数据库中当代医家以中药方剂治疗CHF的有效临床验案。验案中包含的中医四诊信息及中药处方利用FangNet平台进行驱动型药物的筛选及“症状.药物”网络的构建。进一步借助网络药理学构建“药物.成分.症状.疾病.靶点”网络，揭示药物干预疾病症状的相关机制。 结果： 共获得226例临床验案，涉及268味药物，其中23味为驱动型药物。“症状.药物”网络包含下肢肿胀、水肿、胸闷、气喘、气短、尿少等38个CHF常见症状；与茯苓、黄芪、白术、附子、丹参、桂枝等10味驱动型中药的对应关系。通过网络药理学构建了“症状.药物”网络中胸闷对应的丹参、葶苈子“药物.成分.症状.疾病.靶点”网络，其中槲皮素、木犀草素、山柰酚、丹参酮ⅡA为筛选出的关键成分，G1/S期特异性细胞周期蛋白.D1（CCND1）、低氧诱导因子1α（HIF1A）、转录因子Jun（JUN）、蛋白激酶B1（AKT1）、转录激活因子3（STAT3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶.3（CASP3）、Myc原癌蛋白（MYC）、血管内皮生长因子A（VEGFA）为筛选的关键靶点。富集分析显示，丹参、葶苈子改善CHF病人胸闷症状的机制可能涉及凋亡信号通路的负调控、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶复合物、磷脂酰肌醇3.激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路、肿瘤抑制基因p53信号通路、表皮生长因子受体（ErbB）信号通路等生物学过程。 结论： 基于FangNet平台构建了当代医家治疗CHF验案集合的“症状.药物”网络，发掘了CHF常用药物与疾病症状之间的对应关系，其中丹参、葶苈子改善胸闷的机制可能涉及抑制心肌细胞凋亡、炎症反应及促进新生血管生成。

关键词  慢性心力衰竭；“症状.药物”网络；数据挖掘；网络药理学；分子对接

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.001

Symptom.drug Correspondence and Mechanism of Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Chronic Heart Failure Based on Symptom.drug Network and Network Pharmacology

SUN Ziyi， WANG Tianlin， YUN Zhangjun， LIN Jianguo， SUN Xiaoning， DUAN Jinlong， YAO Kuiwu

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China

Corresponding Author  YAO Kuiwu， E.mail： yaokuiwu@126.com

Abstract Objective： To explore the driving drugs and the symptom.drug relationship in the clinical cases of chronic heart failure（CHF），and to reveal the related mechanisms based on network pharmacology.  Methods： The effective clinical cases of CHF with traditional Chinese medicine prescriptions were searched from CNKI，WanFang Data Knowledge Service platform and VIP databases.The FangNet platform was used to screen the driving drugs and construct the "symptom.drug" network for the four traditional Chinese medicine diagnosis information and traditional Chinese medicine prescription contained from these cases.The "drug.component.symptom.disease.target" network was constructed to reveal the relevant mechanism of drug intervention in disease symptoms by network pharmacology.  Results： A total of 226 clinical cases were obtained，involving 268 flavors of drugs，23 of which were driving drugs.The "symptom.drug" network included 38 common CHF symptoms including lower limb swelling，edema，chest oppression，asthma，shortness of breath，and oliguria，which correspond to 10 driving Chinese medicines，including Poria cocos，Astragalus membranaceus，Atractylodes macrocephala，Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori，Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori，Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori，Radix et Rhizoma Polygoni Multiflori and Radix et  Rhizoma  Polygoni.Through  network  pharmacology，a "drug.composition.symptom.symptom.disease.target" network corresponding to chest oppression in the "symptom.drug" network of salvia miltiorrhiza and semen lepidii was constructed，in which quercetin，luteolin，kaempferol and tanshinone ⅡA were selected as key components.G1/S phase specific cyclin.D1（CCND1），hypoxic inducible factor 1α（HIF1A），transcription factor Jun（JUN），protein kinase B1（AKT1），transcriptional activator 3（STAT3），cysteine aspartate proteinase.3（CASP3），Myc proto.oncoprotein（MYC），vascular endothelial growth factor A（VEGFA） were selected as key target.Enrichment analysis showed that the mechanism of salvia miltiorrhiza and semen lepidii to improve chest oppression in CHF patients might involve biological processes such as negative regulation of apoptosis signaling pathway，cyclin .dependent protein kinase enzyme complex，phosphatidylinosiol 3 kinase/protein kinase B（PI3K/AKT）  signaling pathway，tumor suppressor gene p53 signaling pathway，epidermal growth factor receptor（ErbB） signaling pathway.  Conclusion： Based on the FangNet platform，"symptom.drug" network was constructed for the collection of clinical cases of CHF treated by contemporary physicians，and the corresponding relationship between commonly used drugs of CHF and disease symptoms was explored.The mechanism of ameliorating chest oppression by salvia miltiorrhiza and semen lepidii might involve inhibiting cardiomyocyte apoptosis，inflammatory response and promoting neovascularization.

Keywords  chronic heart failure; "symptom.drug" network; data mining; network pharmacology; molecular docking

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，2021年，我国约有400万例CHF病人  ［1］ 。中医药为治疗CHF的常用手段，临床疗效确切  ［2.3］ ，具有简、验、便、廉的优势。中药疗效的发挥是在辨证论治基础上对机体证候的准确把握，症状作为证候的基础，了解症状与药物之间的关系对中药作用机制的阐明及新药的开发具有重要的意义。目前处在数字化时代，大量名医的有效医案被储存下来，其中包含的药物信息与临床症状具有挖掘价值。近代中医学者提出了“病证结合”“方证对应”的理念，推动了对中医药理念的解释与现代运用  ［4］ 。深入探索中药与症状之间的内在逻辑，从而进一步实现“药症对应”，也是中医药从宏观到微观的纵深发展。

FangNet平台（http：//mingyi.bucm.edu.cn/en/）运用多种网络算法，从中药处方集合中挖掘中药的隐藏信息，从而识别出网络中驱动型中药、中药与症状之间的关联  ［5］ 。网络药理学可呈现药物、靶标蛋白与疾病之间的相互关系，基于症状的网络药理学可全面揭示中药活性成分干预疾病某一症状影响的靶标蛋白与相关机制。基于此，本研究将数据挖掘与网络药理学结合，以当代医家治疗CHF的临床验案为基础，利用数据挖掘技术探讨处方集合中的驱动型药物及“症状.药物”之间的对应关系，利用网络药理学揭示“症.药”关系的潜在机制。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“心衰”“心力衰竭”“心水”“中医”“经验”“个案”“总结”为主题词，检索中国知网、万方数据知识服务平台及维普网中收录的公开发表的论文，检索时限为建库至2022年12月11日。以上述主题词共检索到相关文献438篇，其中中国知网135篇、万方数据知识服务平台238篇、维普数据库65篇，合并去重后共获得189篇文献， 逐一阅读文献后剔除不符合标准的病例，共获得有效病例226例。

1.2 文献纳入标准

纳入记载名老中医师以中药方剂治疗明确诊断为CHF的真实病例文献，病例包含明确的中西医诊断、症状、舌象、脉象及处方药物组成。逐一阅读文献，将病人的症状信息及治疗显效的处方药物组成录入数据库中。信息的录入由双人独立完成，将数据储存至Microsoft Excel 2019软件，最后进行统一核对。

1.3 数据规范化

参照《中医临床常见术语规范》  ［6］ 对文献中出现的四诊信息进行规范统一；参照《中华人民共和国药典》2020年版  ［7］ 对文献 中的中药名称进行统一与规范化，对药典中未纳入的中药参照第4版《中药学》  ［8］ 进行补充。

1.4 数据的录入与分析

使用FangNet平台进行数据录入和分析。将每份符合相关选择标准的完整病案作为病例分别录入到“刻下症”“舌象”“脉象”和“中药处方”的模块中，并进行编号，之后运用平台提取四诊信息及药物的标签。完整录入全部医案后运用FangNet平台进行驱动型药物的筛选及“症状.药物”网络的构建。驱动型中药指处方集合中常被选择的关键药物，其确定是依据PageRank（PR）算法。区别以往依据频次确定网络中的关键中药，PR算法是依据某一节点的所有连接确定节点的重要性  ［9］ 。“症状.药物”网络是在驱动型中药基础上的延伸，症状与药物之间的关系是依据两者相互作用的权重及共发生事件确定。症状支持度指所有处方集合中该症状的出现频率，药物支持度为处方集合中该药物出现的频率  ［5］ 。依据平台中的说明文件，设定药物的支持 度＞0.3，且药物.症状关联  P ＜0.05为筛选条件  ［5］ ，构建CHF处方集合的“症状.药物”网络。

1.5 药物活性成分及对应疾病症状靶点的获取

1.5.1 药物活性成分及对应靶点的筛选

“症状.药物”网络中包含的药物利用TCMSP平台（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）以口服生物利用度 （oral bioavailability，OB）≥30%，类药性（drug.likeness， DL）≥0.18为筛选条件  ［10］ ，筛选出符合条件的中药活性成分及其对应的靶点。

1.5.2 CHF靶点的筛选

以“chronic heart failure”为检索词，分别在GeneCards （https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//www.omim.org/）、TTD（http：//db. idrblab.net/ttd/）和DisGeNet （https：//www.disgenet.org/）数据库中检索与CHF相关的靶标蛋白，之后对结果进行汇总、去重得到CHF对应的靶点。

1.5.3 特定症状靶点的确定

SymMap数据库（http：//www.symmap.org/）是一个中医药证候关联数据库，包含2 518个中医证候/症状对应的20 965个靶点信息，可获取症状对应的靶点  ［11］ 。利用SymMap数据库获取“症状.药物”网络中症状对应的靶点信息，之后将筛选得到的药物、症状与CHF对应的靶点三者取交集。

1.6 “药物.活性成分.疾病.症状.靶点”网络的构建

依据“症状.药物”网络中的症状.药物对应关系，将对应信息导入Cytoscape 3.7.2中，构建“药物.活性成分.症状.疾病.靶点”网络，可视化展示药物活性成分及调节CHF特定症状的靶标蛋白。

1.7 蛋白.蛋白互作（protein.protein interaction，PPI）网络的构建与核心靶点的筛选

利用STRING数据库（https：//cn.string.db.org/）构建交集靶点的PPI网络，设定置信度＞0.4，并将结果导入Cytoscape软件中进行可视化分析。CytoHubba插件用于识别生物网络中的核心蛋白，其中最大团中心性（maximal clique centrality，MCC）算法预测的精度较高，但由于生物网络是异质的，因此，选用了最大邻域组分（maximum neighborhood component，MNC）、边缘渗透组分（edge percolated component，EPC）和度值（Degree值）3种算法进行比较与补充  ［12］ 。依据以上算法，分别筛选出PPI网络中 排名居前10位的关键靶点后对结果取交集，最终确定核心靶点。

1.8 功能富集分析

将症状对应的靶点信息分别导入Metascape数据库（https：//metascape.org/）进行基因本体（gene ontology，GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，揭示药物发挥调节疾病症状的生物学机制。

1.9 关键活性成分与核心靶点的分子对接

将“药物.活性成分.疾病.症状.靶点”网络中Degree值排名居前列的活性成分与筛选得到的核心靶点进行分子对接验证。分别在PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）与AlphaFold  Protein Structure数据库（https：//www.alphafold.ebi.ac.uk/） 中获取关键活性成分与核心靶点的3D结构，利用AutoDock Tool 1.5.6软件进行去水、加氢等常规处理后，利用AutoDock Vina软件进行分子对接。对接结合能结果绘制热图进行展示，对接结果利用PyMOL软件进行可视化分析。

2 结 果

2.1 驱动型中药的确定

药物频次统计分析结果显示，涉及中药268种，总中药数3 171种，总频次7 676次。其中驱动型中药23味，分别为人参、黄芪、党参、炙甘草、白术、麦冬、干姜、附子、桂枝、丹参、川芎、红花、益母草、猪苓、泽泻、茯苓、车前子、葶苈子、生姜、五味子、山茱萸、白芍、甘草。驱动型中药的支持度及共现药物见表1、图1。

2.2 “症状.药物”网络的构建

“症状.药物”网络共筛选得到下肢肿胀、水肿、舌紫、胸闷、脉沉、气喘、气短、尿少、乏力等38个症状，与茯苓、黄芪、白术、附子、丹参、桂枝、泽泻、葶苈子、人参、猪苓共10味中药存在不同程度的对应关系。详见表2、图2。

2.3 药物活性成分及对应疾病症状靶点的获取

在TCMSP数据库共筛选得到10种药物的119种活性成分及对应的234个靶点；在4个疾病数据 库中获得CHF相关靶点11 223个，去重后共得到11 216 个疾病相关靶点；在SymMap数据库获取症状对应的靶标蛋白，剔除无对应靶点信息的症状后，仅下肢浮肿、水肿、乏力、气短、气喘和胸闷可获得症状对应靶点，去重后得到882个症状相关靶点。将药物、疾病及症状对应靶点三者取交集后，获得三者的交集靶标51个。详见图3。

2.4 “药物.活性成分.症状.疾病.靶点”网络的构建

因气短与水肿对应的靶点信息较少，故仅选取了胸闷及其对应的丹参、葶苈子2味药物构建了“药物.活性成分.疾病.症状.靶点”的调控网络。此网络包含108个节点、287条边，包括与胸闷相关的48个靶点，丹参、葶苈子包含的58种活性成分。药物活性成分与靶点的对应信息见表3，形成的调控网络见图4。可见丹参、葶苈子改善CHF病人胸闷症状可能通过多成分、多靶点协同发挥作用。

2.5 PPI网络的构建与关键靶点的筛选

将胸闷对应的48个靶点构建PPI网络，详见图5。此网络共包含45个节点、468条边。依据4种算法，共获得40个靶点，对其取交集后发现其重合度较高，其中8个靶点均出现在4种算法的筛选结果中，分别是G1/S期特异性细胞周期蛋白.D1（G1/S.specific cyclin.D1，CCND1）、低氧诱导因子1α（hypoxia.inducible factor 1.alpha，HIF1A）、转录因子Jun（transcription factor Jun，JUN）、蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶.3（Caspase.3，CASP3）、Myc原癌蛋白（Myc proto.oncogene protein，MYC）、 血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）， 因此将其确定为发挥作用的关键靶点。

2.6 功能富集分析

胸闷相关靶点的富集分析结果显示：有60条GO途径被显著富集，包含20个生物过程（biological processes，BP）、20个细胞组分（cellular components，CC）、20个分子功能（molecular function，MF）。 BP主要涉及对无机物的反应、细胞对氮化合物的反应、凋亡过程中半胱氨酸型内肽酶活性的调节、凋亡信号通路的负调控等；CC主要涉及转录调节复合物、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶复合物、膜筏等；MF主要涉及激酶结合、蛋白激酶活性、激酶调节活性等。KEGG富集分析显示，共富集出20条信号通路，除癌症相关通路外，主要涉及磷脂酰肌醇 3.激酶（phosphatidylinositol.3.kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路、脂质和动脉粥样硬化、流体剪切应力和动脉粥样硬化、表皮生长因子受体（ErbB）信号通路、肿瘤抑制基因p53（tumor suppressor gene p53，p53）信号通路等。详见图6。表明丹参、葶苈子改善CHF病人胸闷症状可能与上述途径相关。

2.7 关键活性成分与核心靶点的分子对接

依据网络中活性成分的Degree值，最终确定槲皮素、木犀草素、山柰酚及丹参酮ⅡA为关键活性成分，与8个核心靶点共进行了32组对接。详见图7。其中槲皮素与AKT1结合能最低，为－36.40 kJ/mol，平均结合能为－28.97 kJ/mol，提示关键活性成分与核心靶点对接良好。槲皮素与AKT1的对接结果见图8。

3 讨 论

中医验案是医家临床思想的凝练，通过挖掘临床验案中包含的信息，对学术经验的继承与发展、新药研发均具有重要的临床意义。目前常用的数据挖掘方法多数是基于频数统计、关联规则与聚类分析对药物组合规律的研究，某些情况下基于频次的统计常与临床实际不符，关注疾病症状与中药间关联的研究较少。基于此，本研究借助FangNet平台，通过PR算法与分段线性回归对中药的重要性进行排序，从而得到网络中的驱动型药物。充分利用临床验案中症状与药物的信息，构建了“症状.药物”网络，进一步借助网络药理学探讨药症对应的相关机制，以期为中药处方的深入挖掘提供新思路。

基于结构网络算法，本研究得到了226例临床验案中的驱动型中药及药.症对应关系的信息。驱动型中药主要为益气养阴药（人参、黄芪、党参、炙甘草、白术、麦冬）、温补药（干姜、附子、桂枝）、活血化瘀药（丹参、川芎、红花、益母草）、利水药（猪苓、泽泻、茯苓、车前子）、化痰药（葶苈子、生姜）、收涩药（五味子、山茱萸、白芍）。其中包含了6首治疗CHF的经典方剂，分别为生脉散、四君子汤、理中丸、参附汤、苓桂术甘汤及五苓散。通过对驱动型中药分析可见，治疗以益气、养阴、温阳、利水为主，以活血化瘀为辅，符合CHF“气虚.血瘀.水停”的核心病机。相关的临床与基础研究证实了上述方剂具有提高CHF病人左室射血分数、6 min步行距离， 降低N末端脑钠肽前体（N.terminal pro.brain  natriuretic peptide，NT.proBNP）水平，改善生活质量的作用  ［13.16］ ，其机制涉及改善心肌纤维化、抑制炎症反应、氧化应激等  ［17.19］ 。驱动型中药的共现药物结果显示，茯苓、白芍、党参、桂枝、附子、白术为常共同配伍出现的药物。其中包含临床常用于治疗CHF的术附汤、温阳利水汤及苓桂术甘汤中的核心药物组成。一项研究显示，术附汤联合西药治疗可显著降低CHF病人NT.proBNP水平，提高左室射血分数，改善心功能  ［20］ 。上述结果表明，本研究筛选出的驱动型中药既贴合经典方剂又符合临床关于CHF治疗方剂的选择，可信度良好。

临床诊疗过程中，药物的选择多是在主方基础上依据症状的变化进行化裁，因此，发掘症状与药物之间的潜在联系及其背后的生物学机制具有重要的意义。在驱动型药物的基础上，本研究基于FangNet平台的结构网络算法，共得到29种CHF常见症状与10味驱动型中药的对应关系。如下肢肿胀对应附子、泽泻，乏力对应黄芪，胸闷对应丹参、葶苈子等，与临床实际符合。以丹参、葶苈子治疗胸闷为例，《神农本草经》中记载丹参“治心腹邪气，寒热积聚，破癥除瘕，止烦满，益气”。丹参入心经而通血脉，以丹参为君药的丹参饮在临床中广泛用于改善心血管疾病病人胸闷、胸痛的症状，更有“一味丹参饮，功同四物汤”之说。现代药理学研究表明，丹参中含有的丹参酮、丹酚酸等具有抑制动脉粥样硬化、血小板聚集、心肌纤维化、心肌肥大等多种心脏保护作用  ［21］ 。《开宝本草》论述葶苈子“疗肺壅上气咳嗽，止喘促，除胸中痰饮”。葶苈子味苦、辛，具有泻肺平喘、利水消肿之效，可开通上焦之闭塞，使心血得以运行调畅，从而缓解咳嗽、 气喘、胸闷等症状。杨明等  ［22］ 研究显示，葶苈子提取液通过改善PI3K/AKT/ 雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，抑制心肌细胞凋亡，从而改善心力衰竭大鼠的心室重构。上述结果表明，对疾病症状与药物对应关系的研究是可行的，且具有临床价值，有助于进一步把握“症.药”对应的规律。

为了初步探讨丹参、葶苈子治疗CHF病人胸闷症状的相关机制，对其进行了网络药理学研究。结果表明，丹参、葶苈子发挥调节CHF病人胸闷症状的关键活性成分主要是黄酮类化合物，如槲皮素、木犀草素、山柰酚和丹参提取物丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅳ、隐丹参酮等。这些活性成分对于心血管的有益作用被相关研究  ［23.24］ 证实。进一步筛选得到了可能与丹参、葶苈子治疗CHF病人胸闷症状相关的CCND1、JUN、AKT1、CASP3、VEGFA、MYC、HIF1A和STAT3共8个关键靶点，结合关键通路的富集分析结果，涉及的生物学机制主要包括细胞周期、细胞凋亡、血管生成与炎症反应。CCND1、JUN主要参与细胞周期与转录的调节。有研究表明，心肌细胞在有丝分裂完成后，较多细胞周期蛋白有表达，此时细胞周期蛋白水平升高通常不会诱导增殖，但会导致异常的细胞周期再次启动，从而引起细胞凋亡  ［25］ 。相关研究显示，细胞周期蛋白主要通过线粒体途径调节细胞凋亡，最终导致CASP3的激活与细胞凋亡的发生  ［26］ 。Xiao等  ［27］ 研究显示，关键活性成分山柰酚通过抑制线粒体依赖性凋亡信号传导，从而减弱多柔比星诱导的心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍。VEGFA在血管新生中具有重要的作用，在CHF中展现出潜在的应用前景  ［28］ 。有研究显示，MYC与VEGFA的启动子结合，促进VEGFA产生之后的血管新生  ［29］ 。在缺氧条件下，HIF1A可激活VEGFA转录，促进血管生成  ［30］ 。研究显示，对心肌梗死小鼠应用丹参酮ⅡA磺酸钠后，小鼠心脏功能显著改善，心脏瘢痕面积缩小，HIF1A、VEGFA表达升高，血管密度增加，提示丹参酮ⅡA磺酸钠具有促进血管新生的作用  ［31］ 。炎症在CHF的发病过程中的作用已被证实  ［32］ 。Huo等  ［33］ 研究显示，抑制心力 衰竭大鼠白细胞介素6（IL6）/STAT3信号可减轻心肌炎症，抑制心脏重塑。

综上所述，本研究以当代医家治疗CHF的临床验案为基础，基于数据挖掘与网络药理学技术对CHF临床处方中的驱动型药物、“症状.药物”对应关系及对应关系的相关机制进行分析，以期为中医药的深入挖掘提供新角度。本研究存在一定局限：由于临床病人的复杂性及中药功效的多样性，运用结构网络算法得到部分结论与临床实际情况存在偏差。部分症状无对应的靶点信息，未完全揭示药物发挥作用影响的全部过程，药物发挥作用的具体机制需进一步验证。

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（收稿日期：2023.07.18）

（本文编辑 薛妮）