加速康复外科背景下腹腔镜胆囊切除术后复苏期多模式镇痛研究进展

黎燕玲 邓军

【摘要】 胆囊结石是一种常见的胆石病。腹腔镜胆囊切除术常用于治疗胆囊结石。加速康复外科对腹腔镜胆囊切除术后镇痛安全和舒适性提出了更高的要求。强阿片类（opioid）镇痛效果不容置疑，但同时也增加了术后呼吸抑制或延迟性呼吸抑制和术后恶心呕吐风险。多模式镇痛不仅能确保患者术后所必需的镇痛效果，同时也能最大程度减少opioid副作用，促进患者术后快速康复。

【关键词】 加速康复外科 多模式镇痛 腹腔镜胆囊切除术 阿片类

Research Progress of Multimodal Analgesia in Recovery Period after Laparoscopic Cholecystectomy under the Background of Enhanced Recovery after Surgery/LI Yanling， DENG Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -184

[Abstract] Gallbladder stone is a common gallstone disease. Laparoscopic cholecystectomy is often used to treat gallbladder stone. Enhanced recovery after surgery puts forward higher requirements for analgesia safety and comfort after laparoscopic cholecystectomy. The analgesic effect of strong opioid is indisputable， but it also increases the risk of postoperative respiratory depression or delayed respiratory depression and postoperative nausea and vomiting. Multimodal analgesia can not only ensure the necessary analgesic effect of patients after surgery， but also minimize the side effects of opioid and promote the rapid recovery of patients after surgery.

[Key words] Enhanced recovery after surgery Multimodal analgesia Laparoscopic cholecystectomy Opioid

First-author's address： Postgraduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.042

胆囊结石（gallbladder stone，GBS）是常见的胆石病（gallstone disease，GSD）。GSD是一种常见消化系统疾病，影响全球约20%的人口[1-2]。腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）是治疗GBS常用的手术方式，手术切口小、并发症少、术后恢复快、住院时间短是LC的优点，但术后疼痛性质较复杂，术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）发生率较高[3]。大约10%的慢性术后疼痛（chronic post surgery pain，CPSP）是因控制不佳的急性术后疼痛（acute post surgery pain，APSP）转变而成[4]。强阿片类（opioid）镇痛不能满足加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）对LC复苏的要求，难以把握术后镇痛与opioid不良反应的最优平衡。多模式镇痛（multimodal analgesia，MMA）能在确保术后所必需的镇痛前提下最大程度减少成瘾、中枢性呼吸抑制（延迟性呼吸抑制）、恶心、呕吐、便秘等opioid副作用，促进术后快速康复[5]。为此，本文就ERAS背景下术后复苏期MMA进行综述。

1 LC后复苏期疼痛现状研究

LC后复苏期APSP包括切口痛、内脏痛和牵涉痛等，同时也能诱发PONV[3]。研究发现，气腹期间高浓度二氧化碳吸收能刺激膈肌紧张或痉挛，后者使前列腺素合成增加，导致复苏期APSP尤其是术后炎性痛（post surgery inflammatory pain，PSIP）[3]。APSP、术中腹腔下探查、创伤及气腹等围手术期应激能诱发炎症因子的释放，这能介导中枢和外周痛觉敏化，这是导致PSIP转化为CPSP或神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）的主要诱因[6-7]。研究发现LC后复苏期APSP是急性术后应激反应（acute postoperative stress response，APSR）、术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）、PONV、PSIP、炎症反应及免疫抑制的独立危险因素[8]。术后复苏期随着麻醉性镇痛药的药效消退，麻醉状态下LC患者因PSIP出现容易PONV、术后烦躁、谵妄、炎症反应、免疫抑制，它将增加复苏期不适和安全风险，并通过免疫抑制影响患者切口愈合，延迟下床活动时间，增加血栓栓塞发生风险，不利于术后快速康复[8]。

2 LC后复苏期疼痛管理现状

围手术期镇痛药根据作用部位、受体和作用机制不同分为：opioid、非opioid。

2.1 opioid镇痛药

opioid通过作用于中枢神经系统（central nervous system，CNS）opioid受体产生药理作用，根据作用不同opioid受体，opioid分为：强opioid镇痛药（?受体兴奋剂）、弱opioid镇痛药（opioid受体兴奋-拮抗剂）和?受体拮抗药。opioid受体分为：μ、κ、δ和痛敏肽/孤啡肽（nociceptin/orphanin-FQ，N/OPQ）受体[9]。

2.1.1 强opioid镇痛药 吗啡、杜冷丁、芬太尼等强opioid镇痛药通过兴奋CNS的μ受体产生效应中枢性镇痛、中枢性呼吸抑制或延迟性呼吸抑制、心率减慢、欣快感，以及精神/身体的依赖即成瘾性等[10]。舒芬太尼镇痛强度是芬太尼的5～10倍，对呼吸和心率的抑制较强，易出现心率过缓，这不利于婴幼儿或老年人心率对心输出量的代偿，心输出量下降，将增加外周器官缺血、缺氧风险[11]。瑞芬太尼镇痛强度弱于芬太尼，有对循环、呼吸抑制作用弱及半衰期短等优点，因此，血流动力学平稳，常用于麻醉维持，然而长时间、大剂量应用容易诱发痛觉过敏[12]。研究发现，术后疼痛超敏（pain hypersensitivity，PH）不仅会降低强opioid镇痛药镇痛效果，同时还会导致APSP转化成CPSP甚至NP，这将严重干扰、影响术后生活质量，增加医疗负担[12]。约10%的CPSP是由控制不佳的APSP转变而成，而术后疼痛、围手术期伤害性刺激所诱发的PSPH可能会导致复苏期烦躁或PONV，降低复苏舒适性，影响术后快速康复[12]。因此，有效预防、减少瑞芬太尼诱发的痛觉超敏反应已成为目前研究的热点。

2.1.2 弱opioid镇痛药 弱opioid镇痛药独特的兴奋-拮抗双重作用机制，即兴奋κ、δ受体产生中枢性镇痛作用，其镇痛强度与吗啡相当，镇痛有“天花板效应”，因部分激动或拮抗?受体，故能降低因?受体兴奋所带来的相关不良反应。κ受体兴奋能产生中枢性镇痛、镇静，还能有效减轻术后内脏痛，但有缩瞳及轻度呼吸抑制副作用；激动δ受体能调控受体活性，出现烦躁不安、幻觉、呼吸和心率增快及血压升高等药物副作用[9，13]。

布托啡诺除了镇痛作用之外，还有强大、长时间的镇静作用，副作用较强opioid镇痛药少，嗜睡、眩晕及恶心呕吐是其临床上常见并发症[13]。曲马多的双重中枢性镇痛机制曲马多（+）对映体作用μ受体，曲马多（-）对映体能抑制去甲肾上腺素和血清素的摄取，常适用于术后轻度或中度疼痛，以及围手术期寒战，大剂量或快速静注是围手术期诱发PONV的常见原因[14]。地佐辛适用于术后轻度或中度疼痛和复苏期镇静[15]。纳布啡激动κ受体能效缓解中度及以上的躯体性疼痛和内脏性疼痛，且呼吸抑制、恶心呕吐、尿潴留和成瘾性等opioid不良反应发生率低[16]。有学者发现，纳布啡通过NF-κB信号通路能抑制术后炎症反应，减轻内脏痛[16]。纳布啡通过抑制Wnt/β-catenin信号通路、NMDA受体激活能有效预防瑞芬太尼诱发的PH[12]。

2.1.3 ?受体拮抗药 纳美芬、纳洛酮是常见的?受体拮抗药，通过抑制CNS的μ受体产生拮抗和逆转中枢性镇痛、镇静及呼吸抑制等μ受体药理效应。纳美芬半衰期较纳洛酮长，能有效减少强opioid所诱发的中枢性呼吸抑制或延迟性呼吸抑制，常用于拮抗急性乙醇中毒和opioid所致呼吸抑制[17]。

2.2 非opioid镇痛药

非opioid镇痛药包括电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，VGSC）抑制剂、双孔域钾离子通道（two-pore domain potassium channels，K2PC）抑制剂、环氧合酶（cyclooxidase，COX）抑制剂及α2受体兴奋药等[18-19]。

2.2.1 利多卡因 利多卡因是一种中效酰胺类局部麻醉药及Ⅰb抗心律失常药。研究发现，静脉注射利多卡因能有效抑制术后急性疼痛、炎症性或创伤性内脏痛，这与抑制炎症因子（IL-6、IFN、TNF）释放和调节免疫有关[20-21]。利多卡因通过作用CPSP或CNPP传导通路感觉初级中枢（感觉-脊髓回路）神经元细胞的VGSC，抑制钠离子内流，即感觉-脊髓回路神经元异常兴奋及异位放电，降低中枢性敏化和中枢性痛觉过敏对治疗CPSP及CNPP有积极作用[22-23]。静脉注射利多卡因的副作用主要有局麻药中毒、过敏反应及心动过缓。利多卡因治疗血浆浓度0.5～5 ?g/mL，为了用药安全和药效，首剂量≤1.5 mg/kg，首剂量静注时间≥10 min，维持剂量≤1.5 mg/（kg·h）或120 mg/h，持续给药时间≤24 h，体重超重或肥胖患者以理想体重计算剂量，心动过缓、房室传导阻滞、体重低于40 kg的成年人及小儿慎用[24]。

2.2.2 COX抑制剂 COX抑制剂是通过作用COX的一类抗炎解热止痛类药物，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂[25]。研究发现，COX分为COX-1～COX-3等亚型：COX-1作为“生理性酶”多存在血管、胃肠、肾脏中，对于调节血小板功能、保护胃黏膜及维持肾脏灌注有重要作用；COX-2是物理、化学、生物伤害后产生的“病理性”酶，导致炎性相关前列腺素（prostaglandin，PG）释放、促进炎症反应损伤；COX-3则主要在心脏和大脑皮层表达，通过抑制COX-3减少前列腺素E（prostaglandin E，PGE）生成[26]。

2.2.2.1 NSAIDs NSAIDs通过非选择性抑制COX，抑制花生四烯酸（AA）转变为PG和血栓素A2（TXA2），具有解热、镇痛、抗炎的作用，是贯穿“三阶梯镇痛”的基础药物，镇痛也有“天花板效应”[25]。研究发现，COX-1也参与炎症部位PG生成，可导致炎症反应和痛觉敏化[25]。NSAIDs副反作用与其是一类非选择性COX抑制剂和COX广泛分布于体内消化道、心脑血管循环系统相关，因此会增加胃肠道溃疡、出血、肾脏功能损伤和心脑血管不良事件的风险[25-26]。

2.2.2.2 选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2抑制剂通过抑制外周和中枢COX-2，减少PG的合成而发挥镇痛作用，同时也能通过抑制外周和中枢COX-2，缓解炎症和预防中枢敏化[27]。由于高选择性抑制COX-2，而对COX-1抑制较弱，在抗炎、镇痛作用的同时，对胃肠道的副作用明显下降且不影响血小板聚集，因此被广泛用于围手术期镇痛（含超前镇痛）[27]。研究发现，COX-2也分布于脑、肾、胃肠道等系统，对维持脑、肾脏胃肠道功能有重要作用，因此，长期、大剂量使用应当监测药物副作用，禁用或慎用于颅内出血、肾损伤或胃肠道不适患者[27-28]。研究发现，选择性COX-2抑制剂超前镇痛联合术后镇痛可明显减轻髋关节/膝关节置换术患者术后早期疼痛，减少病人自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA） opioid消耗量，同时降低PONV发生率[27]。

2.2.3 ɑ2受体兴奋药 α2肾上腺素受体分为α2A、α2B、α2C3个亚型，α2A受体分布于中枢神经、血管壁，激动α2A受体产生镇静、镇痛和抗交感效应；α2B受体分布于肝、肾、心脏、血管壁和肺脏，激动α2B受体能收缩外周血管和触发抗寒颤机制；α2C受体分布于CNS和肾脏，α2C受体参与应激反应、调节肾上腺释放儿茶酚胺，可用于抗高血压和调节心血管功能等[29]。

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一种短效、选择性α2受体拮抗药，具有抗焦虑、镇静、镇痛、抑制交感神经兴奋、抗炎和器官保护作用，呼吸抑制较轻，可多种给药途径[30]。低血压和心动过缓是DEX常见的副作用。Eizaga Rebollar等[30]发现DEX opioid麻醉能减少围手术期opioid镇痛药耗量和降低PONA发生率，但患者复苏期出现严重心动过缓和低氧血症，拔管时间和PACU停留时间延长。

3 ERAS背景下MMA

强opioid镇痛药仍然是围手术期惯用选择，能提供确切的镇痛效果，但过度镇静、中枢性或延迟性呼吸抑制、PONV、术后麻痹性肠梗阻、便秘、尿潴留、皮肤瘙痒等opioid副作用也不容小觑，opioid副作用限制了其剂量的增加与镇痛效果[9]。研究发现，围手术期强opioid镇痛药能剂量依赖性增加PONV风险，且这种风险将全程覆盖药物使用期间[9]。PONV不仅会增加患者不适感，还可导致返流误吸、吸入性肺炎、呼吸道梗阻甚至窒息、手术切口裂开，以及水电解质失衡等术后意外和并发症[31]。弱opioid镇痛药因部分兴奋或拮抗μ受体既削弱镇痛效果和导致“天花板”镇痛效应，还限制了通过剂量增加以增加镇痛效果空间，且增大剂量同样也会增加药物不良反应发生风险[13-16]。非opioid镇痛药单一模式镇痛不能为大多数患者提供有效的疼痛控制，也不能有效地阻止急性疼痛向慢性疼痛转化[18，32]。

1997年丹麦哥本哈根大学Henrik教授基于多模式外科治疗理念首次提出了ERAS概念[33]。有学者甚至认为麻醉与复苏质量能直接影响术后康复效果；ERAS也要求避免过度或延期的围手术期应激反应。ERAS以循证医学证据为基础，通过外科、麻醉、护理、营养等多科室协作，对涉及围手术期处理的临床路径予以优化，能最大程度减少患者围手术期各种应激反应，降低术后意外和并发症发生率，缩短住院时间和促进术后快速康复[34]。ERAS还要求麻醉深度适宜和高质量复苏，其关键环节和核心要素是积极多模式疼痛管理，即最大程度消除APSP和PASR[34]。ERAS背景下复苏期MMA能充分镇痛，舒适度更高，且能保证LC患者术后复苏期血流动力学更稳定，缩短胃肠道功能恢复时间，减少术后意外并发症发生，有助于加快术后康复[34]。

随着ERAS理念的深入，其促进了外科临床路径、麻醉与复苏的优化及围手术期镇痛模式、镇痛模式理念的更新[34]。Kehlet等基于opioid和非opioid联合使用将改善疼痛控制并减少opioid相关的副作用于20世纪90年代初提出MMA。它作为ERAS策略的一部分，有助于患者术后早期下床活动和早期恢复肠道功能，并可降低术后意外、并发症发生率[35-36]。MMA指联合应用不同作用机制镇痛类药物或不同的镇痛技术以获得最佳镇痛效果和最少opioid不良反应，通过叠加、协同作用伤害性感觉受体或伤害性刺激、NP传导途径的不同靶点，减轻手术应激反应及减少不良反应[35-36]。

MMA应用不局限于术中、术后，还包括术前，涉及了整个围手术期，因此，超前镇痛也属于MMA范畴。超前镇痛指术前或伤害性刺激发生之前系统使用外周镇痛药（如COX-2抑制剂）以减轻术后或围手术期伤害性刺激发生后的疼痛[32，35-36]。超前镇痛、无/微量阿片麻醉（opioid-free/micro opioid anesthesia，OFA/MOA）、MMA，通过减少围手术期强opioid耗量降低PONV发生率，提高复苏期舒适性和术后安全[31-32]。术中微/无阿片MMA策略有利于术后胃肠功能快速恢复，包括：（1）在手术前30 min给予NSAIDs预防PSIP；（2）麻醉或手术前实施椎管内阻滞或外周神经阻滞或局麻药切口浸润镇痛以控制切口痛；（3）术后内脏痛的强度可能超过切口痛，切皮前预防性给予κ受体激动剂能有效抑制术后内脏痛[37]。术后疼痛管理推荐采用MMA方案，目标是：（1）有效的运动痛控制（视觉模拟评分法评分<3分）；（2）较低的镇痛相关不良反应发生率；（3）促进患者术后早期胃肠功能恢复；（4）促进术后早期下床活动，防止术后跌倒风险[37]。无阿片麻醉（opioid-free anesthesia，OFA）和微量阿片麻醉（micro opioid anesthesia，MOA）是围手术期MMA和ERSA理念的一种合适选择。OFA/MOA即在术中麻醉不使用opioid或使用微量opioid，是一种未来可实施的围手术期麻醉策略和可行的多模式平衡麻醉之一[38]。研究发现，OFA复苏期出现严重心动过缓和低氧血症、拔管时间更长、PACU停留时间延长，无opioid疼痛管理也不能完美把握ERSA背景下术后镇痛与药物不良反应的平衡[38]。因此，强、弱opioid药物联合、弱opioid药物联合非opioid镇痛药、opioid镇痛药或非opioid联合区域（外周）神经丛阻滞及超前镇痛走上历史舞台，他们是ERAS背景下围手术期MMA优化举措，这也将拓展和完善MMA在围手术期的临床应用[34-36]。

4 总结与展望

综上所述，GBS是一种常见多发性消化系统疾病，LC是目前治疗GBS常见的微小创口手术，也能满足ERAS对GBS手术质量的要求。LC后复苏期疼痛除了常规切口痛，还包括内脏痛、牵涉痛及PSIP。强opioid镇痛对减轻中重度术后APSP和预防疼痛慢性转化仍然很重要，但opioid副作用限制了其围手术期的应用。非opioid单一模式镇痛不能高效抑制术后中、重度疼痛，也不能有效地阻止急性疼痛慢性化发展。MMA应用涉及整个围手术期，强、弱opioid药物联合、弱opioid药物联合非opioid镇痛药、opioid镇痛药或非opioid联合区域（外周）神经丛阻滞及NSAIDs或COX-2抑制剂等MMA是ERAS背景下术后镇痛的优化举措。这些ERAS背景下术后镇痛优化也将拓宽MMA在围手术期的应用临床范围，进一步丰富和完善围手术期MMA的应用临床。

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（收稿日期：2023-09-25） （本文编辑：陈韵）