温肾活血方治疗冠心病HFmrEF的临床疗效及对血管内皮功能的影响

裴雯 李颖

基金项目 静安区中医药临床重点专科建设项目（No.JA2020-Z004）；上海市静安区卫生科研课题（No.2020MS23）

作者单位 上海市静安区中医医院（上海 200072）

通讯作者 李颖，E-mail：llyy018@163.com

引用信息 裴雯，李颖.温肾活血方治疗冠心病HFmrEF的临床疗效及对血管内皮功能的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1291-1295.

摘要 目的：探讨温肾活血方对射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）病人的治疗作用，同时探讨温肾活血方治疗HFmrEF的机制是否与提高血管内皮功能有关。方法：将81例HFmrEF病人随机分为治疗组（40例）与对照组（41例），两组均治疗12周。对照组予以冠心病及心力衰竭基础治疗，治疗组在对照组的基础上加用温肾活血方。比较两组病人中医证候疗效、西医心功能疗效，并通过观察中医证候积分、血管内皮生长因子（VEGF）、左室射血分数（LVEF）、B型脑钠肽前体（pro-BNP）来探讨其可能的作用机制。结果：对照组中医证候疗效总有效率为46.3%，治疗组为92.5%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组心功能疗效总有效率为56.1%，治疗组为80.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在提高VEGF方面，仅治疗组有统计学意义（P＜0.05），且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后LVEF均提高，且治疗组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组pro-BNP均降低，且治疗组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：温肾活血方可明显改善冠心病HFmrEF病人临床症状及心功能，考虑可能与改善血管内皮功能有关。

关键词 射血分数中间值心力衰竭；心力衰竭；溫肾活血方；血管内皮生长因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.024

随着我国老龄化的加剧以及医疗水平的提升，慢性心力衰竭的发病率逐年上升，心力衰竭流行病学调查结果显示，我国35岁以上的居民中罹患心力衰竭的病人据估算有890万例［1-4］。与以往仅关注射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）不同，目前，对于射血分数保留心力衰竭（HFpEF）和射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）的研究也在逐步开展。如何延缓射血分数的进一步下降，阻断心力衰竭进展是目前较为棘手的问题。本课题组在前期使用温肾之法治疗心衰病的基础上，结合HFmrEF的主要病理改变，使用温肾活血之法治疗HFmrEF，取得了较好的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准

HFmrEF诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］及《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［5］，1）具有心力衰竭的症状和（或）体征；2）左室射血分数（LVEF）为40%～49%，B型利钠肽（BNP）升高［BNP＞35 ng/L和/或氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞125 ng/L］，并符合以下至少1条：左心室肥厚和/或左心房扩大；心脏舒张功能异常；属于慢性稳定性劳力型心绞痛、缺血性心肌病和急性冠脉综合征（ACS）之后稳定的病程阶段。

1.1.2 中医证候诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］中的慢性心力衰竭及2014年《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》［7］制定的符合阳虚血瘀的心衰诊断标准，主证：胸闷气急，短气乏力，动则加剧，胸胁作痛；次证：颈部青筋暴露，腰膝酸软，面色晦暗，唇甲青紫；舌脉：舌青紫或紫暗，脉弦涩或结代；主证具备2项，次证具备2项以上，结合舌脉象即可诊断。

1.2 纳入标准

1）符合西医诊断标准及中医证候诊断；2）美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；3）血流动力学稳定；4）年龄18～75岁，性别不限。

1.3 排除标准

1）合并能增加死亡风险的疾病（如心源性休克、严重室性心律失常）者；2）合并其他严重原发性疾病者；3）精神病病人；4）妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；5）过敏体质或对多种药物有过敏史者。

1.4 脱落标准

1）症状恶化，危及生命；2）出现其他合并症、并发症等；3）病人依从性差；4）临床检查出现不良反应；5）受试者自行退出。

1.5 一般资料

采集2020年7月—2021年6月于上海市静安区中医医院心病科门诊及住院，符合HFmrEF诊断，中医辨证为阳虚血瘀证的81例病人。采用随机数字表法分为治疗组（40例）与对照组（41例），治疗组，男22例，女18例；年龄50～73（62.83±1.01）岁；病程3～15（9.33±0.67）年。对照组，男19例，女22例；年龄50～75（65.33±1.13）岁；病程2～14（8.35±0.53）年。两组性别、年龄、病程、合并疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。本研究为随机单盲试验，所有入选病人均签署知情同意书，通过我院伦理委员会审核。

1.6 治疗方法

所有病人均给予控制危险因素、积极治疗原发病及冠心病基础治疗［血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、抗血小板药物、β受体阻滞剂、降脂、利尿］。治疗组在对照组的基础上加用温肾活血方。温肾活血方组成：制附子9 g，桂枝15 g，党参15 g，麦冬9 g，山茱萸15 g，山药15 g，茯苓12 g，丹参30 g，地龙9 g，川芎9 g，枳壳6 g，炙甘草6 g），由我院自动煎药机制成180 mL的密封包装药液，每日分2次口服。治疗组与对照组均治疗12周。

1.7 观察指标

1）中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］，按照本试验设计的“症状评分计分标准”，以无或证候涵盖总分的1/3比例分为无、轻、中、重4级，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。2）心脏彩超［飞利浦医疗系统公司（荷兰）CD70110010型超声多普勒探测仪］测定射血分数。3）检测外周血B型脑钠肽前体（pro-BNP），于清晨空腹取静脉血，由上海兰卫临床检验有限公司使用化学发光法进行检测。4）检测外周血血管内皮生长因子（VEGF），于清晨空腹取静脉血，由上海兰卫临床检验有限公司使用酶联免疫吸附实验（ELISA）进行检测。

1.8 临床疗效判定标准

1.8.1 中医证候疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］。疗效评分＝（治疗前证候积分－治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。显效：临床主次症状基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少≥70%；有效：临床症状明显好转，证候积分减少30%～＜70%；无效：治疗后证候积分减少＜30%；加重：治疗后证候积分超过治疗前。

1.8.2 心功能疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］。按NYHA分级方法评定心功能疗效，显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上者；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高不足1级者；恶化：心功能恶化1级或1级以上。

1.9 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。定量资料如呈正态分布，则以均数±标准差（x±s）表示，组间比较行t检验，组内比较行配对t检验；若呈非正态分布行非参数秩和检验；等级资料采用非参数秩和检验；定性资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组中医证候疗效总有效率为92.5%，对照组为46.3%；治疗组心功能疗效总有效率为80.0%，对照组为56.1%，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。详见表1、表2。

2.2 中医证候积分比较

治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后两组各证候评分及总分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组中医证候积分改善优于对照组。详见表3。

2.3 VEGF水平比较

2.3.1 治疗前不同心功能分级病人VEGF水平比较

治疗前心功能Ⅱ级与心功能Ⅲ级病人VEGF水平比较差异有统计学意义（P＝0.036）；心功能Ⅱ级与心功能Ⅳ级病人VEGF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。提示心功能早期下降时，VEGF水平增高，而当心功能下降至Ⅳ级时，VEGF水平则下降。详见表4。

2.3.2 两组治疗前后VEGF水平比较

两组治疗前VEGF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组VEGF水平升高（P＜0.05），且治疗组优于对照组（P＜0.05）。详见表5。

2.4 两组LVEF比较

两组治疗前LVEF比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组LVEF均改善（P＜0.05），且治疗组优于对照组（P＜0.05）。详见表6。

2.5 两组pro-BNP水平比较

两组治疗前pro-BNP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组pro-BNP均降低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表7。

3 讨 论

有研究指出，与HFrEF相似，HFmrEF最常见的病因为缺血性心脏病，并较易发生新的缺血性心脏病事件［8］。HFmrEF能进一步进展为HFrEF，研究表明部分从HFmrEF進展到HFrEF的病人预后相对较差［9］。特别在1年内，若HFmrEF病人进展为HFrEF，则明显增加其死亡率［10］。因此，必须尽早对HFmrEF病人进行干预。导致缺血性心肌病最重要的原因是内皮功能障碍，方叶青等［11］选择冠心病病人57 例（冠心病组）和对照组30例，提取外周血循环内皮祖细胞（EPCs）进行数量和细胞集落的比较，发现冠心病病人外周血循环EPC数量减少，纤溶功能减低，黏附和炎性因子表达增强。刘楠等［12］发现慢性心力衰竭病人EPCs数量在心功能Ⅰ级、 Ⅱ级时增加，在心功能Ⅲ级、Ⅳ级时下降，提示早期血管受到缺氧、炎症等刺激，EPCs动员增加，而在心血管疾病后期，出现显性心力衰竭时，EPCs数量下降，功能受损。因此，血管内皮功能的损伤和恢复之间的平衡对于减少血管疾病是非常重要的，有研究提出临床可通过检测病人血管内皮细胞生长因子和EPCs数量来判断冠心病病人的预后［13］。由于EPCs数量较难检测，因此，目前都是通过VEGF来观察内皮功能情况。VEGF是目前发现的最强效的促血管生成因子和调控干细胞向内皮分化的重要细胞因子。研究表明，VEGF能够提高EPCs迁移能力、体外血管形成能力及促进诱导分化，且随着VEGF浓度的升高而增强［14］。但此类研究，大多证明VEGF与冠心病事件有关。有研究发现，心功能不全会减少循环EPCs与血清VEGF的分泌与激活［15］，但未发现VEGF与心力衰竭有关。事实上，目前对于HFmrEF的病理、生理机制包括治疗都缺少进一步的研究［16-17］。

本研究发现，VEGF水平在不同的心功能病人中存在不同的变化。心功能Ⅲ级病人较心功能Ⅱ级病人VEGF水平升高，提示血管内皮增殖功能被激化。而随着心功能的进一步下降，心功能Ⅳ级病人的VEGF水平较心功能Ⅲ级病人下降，提示血管内皮功能受损，调控干细胞分化的能力下降，有可能进一步加重病人缺血性心脏病，而对心力衰竭的预后不利，进一步加重心力衰竭。

临床中发现，HFmrEF病人不在少数，老年人尤其多，大多有心肌梗死或心绞痛的病史，继而发生心力衰竭，这也符合目前的调查结果［18］。而缺血性心脏病导致慢性心力衰竭的病人，其脉尤以弦脉多见。朱丹溪说：“脉无水而不软也”，提示弦脉与脏腑精气衰微有关。心在体合脉，心脉的充盈流利当与肾精相关。《素问·上古天真论》曰：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”《素问·金匮真言论》曰：“夫精者，身之本也。”肾中精气既有先天之精，也有后天之精，是全身阴阳的根本。因此，心阳的充足取决于肾阳的充足，心肾相交同样取决于肾精的充盈。从肾治心有着悠久的历史。《金匮要略·虚劳病篇》云：“五劳虚极羸瘦……经络营卫气伤，内有干血”，当为肾虚血瘀的理论。戴国华等［19］使用补肾活血中药治疗心肌梗死模型大鼠，认为其能通过激活基质金属蛋白酶-9（MMP-9）信号通路动员大鼠骨髓EPCs进入血液循环。汤江泉等［20］研究显示，补肾益气方具有延缓血管内皮细胞凋亡的作用。同时，既往研究表明，活血化瘀类的中药能促进血管EPCs和血管新生，以增强EPCs增殖、迁移和黏附能力［21］。比如丹参、黄芪能促进EPCs黏附、增殖，而熟地黄可以促进EPCs的动员、迁移和形成血管的能力用以修复心肌梗死［22］。也有研究表明，三七单体可以动员骨髓来源EPCs，可能与调控骨髓微环境中干细胞因子（SCF）/c-kit通路有关［23］。然而目前大多数的中药研究都主要集中在冠心病、心肌梗死的治疗上，以活血化瘀药为主。而在心力衰竭上相关研究却较少。

心衰病是多种心系疾病的结局，是多数器质性心脏病不可避免的转归。本课题组前期曾使用通灵养心方治疗前临床心力衰竭阶段获得了良好的疗效［24］，后结合董耀荣主任使用通心方提高冠心病病人外周血EPCs的经验［25］，运用通灵养心方加活血通络之品治疗HFmrEF，获得了良好的疗效。HFmrEF作为射血分数减少与射血分数保留中间状态的心力衰竭，根据其定义，当已有心脏结构功能的表现，而缺血性心脏病又是其主要病因。所谓久病及肾，久病入络，因此，温肾活血方是治疗HFmrEF的主要方法之一。本研究表明，阳虚血瘀型HFmrEF，或因先天不足，或因久病体虚，导致心阴阳虚衰，脏腑功能衰惫而发病。主要表现为胸闷（痛）、心悸、气短、疲倦乏力、身寒肢冷、尿少、面肢浮肿、腰膝酸软等症状。此病大都属于心衰中期，心阳受损，肾阳不足，心肾阳气无法互助，心阳无法推动血脉，心脉瘀阻，故见胸闷（痛）；心血瘀阻，心脉失养，故见心悸；肾阳不足，肾不纳气，故见气短；阳虚无以运化水湿，水饮内停，故见尿少、面肢浮肿；阳气亏虚，无以温煦，故见疲倦乏力、身寒肢冷；腰为肾之府，肾气不足，故见腰膝酸软。此病当属本虚标实之证，其病位在心，涉及肾、气血、津液。治疗当以温肾活血为主。方中附子为君药，辛温之品，补肾阳之虚，助气化之复。桂枝为臣药，温经散寒，助君药温肾助阳。山茱萸、山药助君药补肾益阴填髓；党参甘、平，益气健脾，使阳气生化有源；丹参活血化瘀而不伤气血，兼安神定志；地龙为血肉有情之品，入络搜剔，通络止痛；川芎活血行气，合丹参活血化瘀，共为佐药。茯苓利水渗湿，配伍桂枝又善温化痰饮，配伍枳壳健脾理气，防止藥物滋腻，并有理气安神之效。麦冬为佐药，以制附子、桂枝大热之性，炙甘草既可缓助心阳，又可调和诸药，为使药。全方阳中有阴，补中有泻，饮瘀俱化，少阴同调，共启温通心肾，助阳活血之功。

本研究表明，温肾活血法可以改善阳虚血瘀型HFmrEF中医临床证候及心功能，提高射血分数及VEGF水平，降低pro-BNP，是治疗冠心病HFmrEF的重要方法。

参考文献：

［1］ HAO G，WANG X，CHEN Z，et al.Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China：the China hypertension survey，2012-2015［J］.European Journal of Heart Failure，2019，21（11）：1329-1337.

［2］ 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2020概要［J］.中国循环杂志，2021，36（6）：521-545.

［3］ 顾东风，黄广勇，吴锡桂，等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率［J］.中华心血管病杂志，2003，31（1）：3-6.

［4］ 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018［J］.中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

［5］ 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，等.稳定性冠心病诊断与治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2018，46（9）：680-694.

［6］ 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：77-79.

［7］ 毛静远，朱明军.慢性心力衰竭中医诊疗专家共识［J］.中医杂志，2014，55（14）：1258-1260.

［8］ 毕磊，张瑶.射血分数中间值的心力衰竭研究进展［J］.中国循证心血管医学杂志，2019，11（5）：638-640.

［9］ ASHISH R，ERIC N，PLATTS ANNE E，et al.Epidemiology，pathophysiology and clinical outcomes for heart failure patients with a mid-range ejection fraction［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（12）：1597-1605.

［10］ TSUJI K，SAKATA Y，NOCHIOKA K，et al.Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction-a report from the CHART-2 study［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（10）：1258-1269.

［11］ 方叶青，谢培益，王磊，等.冠心病患者循环内皮祖细胞变化及功能的研究［J］.中国动脉硬化杂志，2019，27（8）：694-699.

［12］ 刘楠，褚现明，安毅.内皮祖细胞修复冠心病内皮损伤的研究进展［J］.医学综述，2015，21（14）：2546-2549.

［13］ 俞章平，余晗俏，李俊，等.冠心病患者循环内皮祖细胞与血管内皮细胞生长因子的变化及其相互间的关系［J］.现代实用医学，2018，30（12）：1563-1565.

［14］ 张锦程，赵恒伍，李长有.血管内皮生长因子对大鼠骨髓内皮祖细胞生物学特性的影响［J］.中国医科大学学报，2010，39（10）：830-833.

［15］ 曹志伟.ST段抬高性急性心肌梗死患者循环血管内皮祖细胞及内皮生长因子与心功能的关系［J］.中国药业，2016，25（17）：93-95.

［16］ 岳宝霞，王卫云，田惠，等.射血分数中间值心力衰竭的研究进展［J］.牡丹江医学院学报，2019，40（10）：104-106.

［17］ 孟丑拴，富路.射血分数中间值心力衰竭相關的研究进展［J］.心血管病学进展，2019，40（3）：413-415.

［18］ 陈慧，李彬，李雪松.射血分数中间值心力衰竭的研究进展［J］.心血管病学进展，2019，40（5）：749-752.

［19］ 戴国华，张彤，吴波，等.补肾活血中药激活MMP-9信号通路动员大鼠骨髓EPCs 的分子机制研究［J］.中国中西医结合杂志，2013，33（6）：795-799.

［20］ 汤江泉，张毅.补肾益气方对血管内皮细胞p16基因表达的影响［J］.中国实用医药，2017，12（14）：192-194.

［21］ 倪荣镇，凌霜，李玉凤，等.促进血管内皮祖细胞分化的中药的研究进展［J］.时珍国医国药，2016，27（4）：934-936.

［22］ 胡珍，徐赟晟，覃小燕，等.中药对内皮祖细胞功能影响的研究进展［J］.中华中医药学刊，2019，37（4）：864-868.

［23］ 郝菲，刘雅，李晓辉.三七皂苷对ApoE-/-小鼠骨髓微环境中干细胞因子的影响［J］.中药药理与临床，2013，29（2）：26-29.

［24］ 裴雯，董耀荣.通灵养心方干预前临床心力衰竭阶段［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2015，13（3）：3.

［25］ 刘征，冯其茂，董耀荣，等.通心方对冠心病患者外周血内皮祖细胞的影响［J］.现代中西医结合杂志，2018，27（1）：5-8;88.

（收稿日期：2022-07-18）

（本文编辑王丽）