脑死亡和潜在器官移植供者的维护

周家奇 屠振华

自从器官移植成为治疗终末期器官功能衰竭的手段以来，大量患者因此而获救，但随之而来的是对移植器官的需求与日俱增。由于死亡的定义也已从心肺功能不可逆演变为脑功能不可逆，因此脑死亡或满足脑死亡标准的不可逆脑损伤患者已成为潜在移植器官的供者。从患者或家属同意捐献器官至器官移植的全过程，需要由多学科专业团队对供者进行维护，以达到器官在供者体内处于最佳状态。因此，重症医学监护团队在器官供者的维护和管理中起着非常重要的作用。研究表明，优化器官供者的维护可以大幅度提高器官存活率，降低移植器官的并发症[1]。本文就脑死亡的病理生理、潜在器官供者的维护、新型冠状病毒和乙肝病毒对于供者的影响等方面作一综述，以期为ICU 中潜在器官供者的维护提供参考和借鉴。

1 脑死亡的病理生理

脑死亡会导致颅内压升高、脑水肿、脑缺血，而颅内压升高、脑水肿、脑缺血也会加速脑死亡。脑死亡会引发一系列激素、代谢和血液动力学的变化。脑桥缺血导致迷走神经和交感神经不同程度被激活，表现为心率减慢、高血压和呼吸不规则（被称为库欣三联征），最终导致呼吸停止[2]。而垂体、下丘脑和延髓的缺血导致中枢系统的调节彻底崩溃。当脑疝形成交感神经被激活，缺失的中枢神经调节无法降低交感兴奋性时，大量儿茶酚胺释放到循环中（称为“交感风暴”）。此时血清中多巴胺增加了800%，肾上腺素增加了700%，去甲肾上腺素增加了100%。“交感风暴”引起全身各个器官血管收缩，导致高血压和心动过速。冠状动脉的收缩引起冠状动脉血供减少，心肌氧输送减少，导致心内膜下缺血，心肌受损。而肺血管强烈收缩引起肺血管内皮收缩，肺毛细血管通透性增加，导致神经源性肺水肿、全身炎症反应[3]。随后，交感神经性兴奋性逐渐降低，全身血管出现扩张，心输出量下降，血流动力学不稳定，导致低血压和代谢性酸中毒。脑死亡后下丘脑和垂体分泌的激素迅速下降。抗利尿激素的减少导致约80%的脑死亡潜在供者出现了尿崩症，严重的可出现高钠血症和低血容量休克。促甲状腺激素减少引起T3或T4迅速下降，导致心脏收缩能力降低，引起组织缺氧、乳酸酸中毒。胰岛素水平下降，引起供者消耗血糖能力下降，导致高血糖的发生。促肾上腺皮质激素的减少导致皮质醇水平降低、供者抗应激能力下降。坏死的脑组织释放大量组织凝血因子，凝血通路被激活。约28%的脑死亡潜在供者发生了弥散性血管内凝血。同时脑死亡潜在供者常伴有贫血，当合并有创伤性出血，会加重凝血功能障碍。34%的颅脑外伤供者伴有凝血功能障碍。由于凝血功能障碍（PT 和APTT 延长）和血小板减少，增加了脑死亡潜在供者出血的风险。脑死亡时大量炎症介质释放，导致了全身炎症反应的发生。研究表明，脑死亡潜在供者血浆中IL-6 水平与供器官数量减少和移植器官功能障碍的发生率呈正相关[4]。脑死亡导致供者体温调节失衡，当供者暴露于低温环境或体内大量输入冷液体时易出现低体温。低体温会引起心律失常、心功能衰竭。

2 潜在器官供者的维护

2.1 循环支持 血流动力学不稳定可能是脑死亡潜在供者维护的首要挑战。脑死亡引起的“交感风暴”主要分为两个阶段：（1）肾上腺素能过度活跃，临床表现为心动过速、高血压、全身血管阻力增加和心肌氧耗增加；（2）低血压[5]。第一阶段持续约30 min左右，目前研究表明不需要对第一阶段进行干预，因为器官损伤需要收缩压高于160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）持续30 min 以上才会出现。如需要临时控制血压，可以使用艾司洛尔或硝普钠，同时需要警惕第二阶段低血压的恶化。而更可怕的是第二阶段，交感神经被抑制导致血管舒张出现难以纠正的低血压。

2.1.1 液体复苏 脑死亡出现低血压时，需要及时充分液体复苏。但过量液体复苏会引起肺毛细血管通透性增加，肺水肿形成，最终导致呼吸衰竭。因此需在严格监测下腔静脉宽度和变异度的情况下来进行补液。同时严格控制液体复苏的动脉压，平均动脉压维持在60～80 mmHg，或收缩压维持在100 mmHg。同时保证尿量维持在1 mL/（h·kg），左心室射血分数45%以上。在液体选择上，2017 年印度重症医学协会建议：（1）晶体溶液。尽量选择平衡盐晶体溶液，以避免高钠血症。常用的有乳酸林格液和0.45%低渗氯化钠溶液。因为0.9%等渗氯化钠溶液易引起高氯血症，增加肾血管阻力，导致酸碱失衡，而输注5%葡萄糖溶液易导致高血糖和低体温。（2）胶体溶液。羟乙基淀粉在器官捐献者中应避免使用。研究表明，羟乙基淀粉可能会损伤肾上皮细胞，并导致移植肾功能衰竭[6]。（3）白蛋白适用于心功能较差的供者，可以有效减少液体的输注量。但输注白蛋白会引起高钠血症。（4）如果供者出现代谢性酸中毒，需在输注的乳酸林格液或0.45%低渗氯化钠溶液加入50 mmol/L碳酸氢钠，以减少尿崩症的发生。

2.1.2 血管活性药物的使用 血管活性药物使用必须在液体容量充足的情况下使用，否则容易诱发心率失常或加重血管收缩导致的供者器官缺血。同时液体容量不足还会增加炎症感染和器官功能障碍的风险。在血管活性药物选择上，尚未确定最佳方案。2015 年美国重症医学协会指出多巴胺可作为器官供者的首选血管活性药物，同时谨慎使用去甲肾上腺素[7]。研究表明去甲肾上腺素会增加肺毛细血管通透性，导致肠系膜或冠状动脉血管过度收缩，引起肠道和心肌的缺血坏死、心脏的氧耗增加[8]。但许多移植团队并不推荐使用多巴胺。长时间使用多巴胺会引起心脏去甲肾上腺素储备下降，从而导致移植后心肌功能障碍[9]。一项关于135 例肾脏捐献者的回顾性研究表明供者出现低血压情况下，在多种血管活性药物的选择方案中，去甲肾上腺素与器官功能改善最相关[10]。显然在缺乏随机对照试验的情况下，无法确定何种血管活性药物更加优越。

2.1.3 心率失常的发生、预防和治疗 心律失常在脑死亡潜在供者中非常常见。研究表明，脑死亡至器官摘除间隔时间越长，心率失常发生率越高[11]。当发生心率失常时，因根据心率失常的类型进行相应的治疗。推荐使用胺碘酮或心脏电复律治疗快速性心率失常，肾上腺素、异丙肾上腺素或起搏器治疗心动过缓或房室传导阻滞[12]。当脑死亡潜在供者出现难以治疗的恶性心率失常时，应积极进行心肺复苏，尽快地完成器官捐献。

2.2 呼吸支持 脑死亡诱导的全身炎症反应以及“交感风暴”会引起肺血管内皮受损、肺毛细血管渗透性增加，导致肺水肿和严重的肺部感染。研究表明，30%～40%的脑死亡潜在供者存在肺损伤，最常见的是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[13]。同时，不恰当的肺通气策略也是造成肺损伤的重要原因。理想供者肺的标准为在5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）呼气末正压下，氧合指数（动脉氧分压/吸入氧浓度比值）＞300 mmHg。但并非不符合标准的肺就不能用于移植，通过积极肺保护策略，可使部分肺达到可移植水平。目前比较推荐的肺保护策略是小潮气量通气策略。Mascia 等[14]研究表面采用潮气量6～8 mL/kg、呼气末正压8～10 cmH2O、平台压力＜30 cmH2O，并在呼吸机断开连接后进行肺复张，可以有效减少肺损伤。在不影响其他器官移植的情况下，积极的肺保护策略可大幅度增加符合标准移植肺的数量。

脑死亡后易发生神经源性肺水肿。需要严格控制液体入量以及积极利尿预防肺水肿的发生。研究显示，相对较低的中心静脉压和液体平衡对肺移植有益[15]。

呼吸道需时刻保持通畅，定期吸痰、翻身拍背可以有效防止痰液阻塞呼吸道。定期复查血气来计算氧合指数，评估肺功能的变化。除此以外，必要的气管镜检查可以明确肺部解剖结构有无异常，查看呼吸道有无误吸或感染；通过清除呼吸道堵塞的痰液或血凝块可以有效改善供者氧合。对于肺部感染的供者，可以通过气管镜吸取呼吸道分泌物或肺泡灌洗液进行病原微生物的培养以及宏基因检测。当怀疑病原微生物入血时，可进行血培养和宏基因检测[16]。同时也可以送胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等体液的检测。在不明确病原微生物的情况下可经验性抗感染治疗，并密切监测供者体温和炎症指标的变化。当明确病原微生物种类和药物敏感试验后，调整为更合适的抗感染措施。

2.3 内分泌治疗 脑死亡会导致下丘脑和垂体功能衰竭，因此激素治疗可以有效补充供者体内激素的缺乏。器官联合共享网站对近10 年器官捐献的数据进行了统计分析，结果显示甲状腺激素、皮质类固醇、胰岛素和抗利尿激素的联合使用对移植器官的获益最大[17]。

2.3.1 甲状腺激素的使用 脑死亡会引起严重的甲状腺功能减退，导致心肌功能障碍、血流动力学不稳定。一项纳入63 593 例脑死亡潜在供者的研究表明，T3、T4可以通过增加心输出量提高器官移植成功率[18]。Novitzky 等[19]对过去10 年的脑死亡潜在供者的回顾性分析表明使用T3、T4治疗，尤其是与血管加压素和皮质类固醇联合使用可显著提高器官移植数量。美国重症医学协会推荐甲状腺激素使用剂量为：T420 μg 静脉推注，10 μg/h 维持；T34 μg 静脉推注，3 μg/h维持[20]。

2.3.2 皮质类固醇的使用 大剂量皮质类固醇可以减轻脑死亡引起的炎症反应，有助于调节免疫功能，改善器官功能并减轻移植排异反应。同时皮质类固醇可以降低维持血压所需的儿茶酚胺药物剂量。研究表明使用甲基强的松龙可以改善供者氧合、减轻肺水肿，增加肺移植成功率；可以减轻肝脏、心脏和肾脏的炎症反应[21]。因此推荐尽早使用甲基强的松龙。皮质类固醇推荐使用剂量为：一次性静脉注射氢化可的松300 mg 或甲基强的松龙1 000 mg[22]。

2.3.3 胰岛素的使用 脑死亡潜在供者易出现胰岛素抵抗和糖异生，导致高血糖的发生。而高血糖与免疫功能下降、感染风险增加、肾功能恶化以及渗透性利尿的发生密切相关。因此血糖最好控制在10 mmol/L 以内。

2.3.4 抗利尿激素的使用 抗利尿激素的缺乏可出现尿崩症，导致低血容量、高渗透性、高钠血症、高镁血症、低钾血症、低磷血症和低钙血症等电解质紊乱的发生。推荐使用平衡盐溶液或低钠含量的溶液（5%葡萄糖或0.45%氯化钠溶液），维持血钠在135～145 mmol/L。如出现持续低血压并合并以下条件之一应及时使用抗利尿激素或精氨酸加压素：多尿[尿量＞3～4 L/d 或2.5～3.0 mL/（kg·h）]、正常或增高的血浆渗透压、尿液稀释[比重＜1.005，尿液渗透压＜200 mOsm/（kg·H2O）、高钠血症（Na+＞145 mmol/L）][23]。

2.4 血液系统相关治疗

2.4.1 贫血的治疗 贫血会导致供者体内氧输送能力下降，严重的贫血会导致器官衰竭、休克的发生，因此需积极纠正贫血。依据儿童和成人危重病患者的随机对照试验表明，限制性红细胞输血策略与自由输血策略相比，对器官功能无差异[24]。在血流动力学稳定的患者中，建议维持Hb 70 g/L 或红细胞压积30%以上作为输血目标。当Hb 在70～100 g/L 时，只有在复苏措施未能达到平均动脉压目标时才进行输血。

2.4.2 凝血功能异常的治疗 创伤性脑损伤引起的脑死亡潜在供者中，弥散性血管内凝血的发生率可能高达15%～25%。脑死亡引起的全身性炎症反应会导致凝血功能异常，表现为纤维蛋白增加、纤溶功能降低、血小板活化聚集。这种促凝状态易引起移植器官中血栓形成，导致器官功能恶化。同时，低温、代谢紊乱和酸碱失衡会加重凝血功能障碍。如果在输注新鲜冰冻血浆情况下，Fib 仍低于1 g/L 且怀疑弥漫性血管内凝血时，应给予冷沉淀输注。当PLT＜80×109/L 时，需进行血小板输注。虽然脑死亡潜在供者的抗凝治疗尚无确凿的临床实验证据[25]，但对于凝血功能和血小板正常的供者来说，应积极使用低分子肝素抗凝治疗。

2.5 营养支持 脑死亡诱发的全身性炎症反应使供者处于应激状态。大量的肾上腺素、胰高血糖素和皮质类固醇的释放使供者维持在高代谢状态，能量消耗约为基础代谢率的2.5 倍。而当“交感风暴”后，由于低体温、肌肉活动缺失和脑代谢降低，总能量消耗降低约30%[26]。合理的营养支持可以增强免疫功能，防止肌肉丢失。葡萄糖的输入可以补充肝糖原并改善肝脏移植功能。蛋白质和脂肪可以增加蛋白质合成、ATP 含量。谷氨酰胺和游离脂肪酸可以改善心脏和肾脏移植状态。Dom nguez-Roldán 等[27]建议移植供者摄入约70%～85%的基础能量消耗热量。推荐尽可能使用肠内营养。研究表明过早的肠外营养可能增加感染的风险并引起器官功能障碍[28]。

2.6 体温和感染控制

2.6.1 体温控制 为了维持内环境稳态，应保持体温在生理范围（36～37.5 ℃）。温度控制主要依赖于下丘脑体温调节中枢。当出现脑死亡时，体温失调是不可避免的，主要表现为低体温。低体温可以激活血管内凝血引起器官的损伤。同时低体温还会引起心肌收缩力下降，诱发严重的心率失常。在ICU 中主要通过使用保暖毯、液体加热器、呼吸机回路中的加热湿化器以及调节环境温度来使体温保持在正常范围内。

2.6.2 感染控制 供者可通过移植器官引起受体的感染。约1%受者出现了致命性的感染，因此对供者的感染评估尤为重要。评估主要包括传染病检测以及回顾既往感染史、职业和环境暴露史、性接触史和药物滥用史。在ICU 中，随着住院时间的延长，感染（主要是肺炎或导管相关血流感染）的发生率也随之升高（最高可达40%）[29]。菌血症或败血症并不是器官捐献的禁忌。在合理抗感染治疗情况下，器官功能改善后仍可进行器官移植。抗感染治疗主要通过微生物革兰氏染色、培养、药敏结果以及宏基因检测结果选择相对应的抗感染药物，尽量避免使用肾毒性药物。同时护理工作也非常重要，做好口腔护理、吸痰可以有效减少肺部感染的发生。对于侵入性导管需要严格无菌管理，做到定期拔除或更换，以减少导管相关血流感染的发生。

3 新型冠状病毒的影响

由于新型冠状病毒感染的全球大流行，器官捐献也受到了前所未有的冲击。等待器官移植挽救生命的患者越来越多，但供者器官的安全性不能降低。新型冠状病毒核酸检测阳性的肺不可用于移植，应严格确保供者器官的新型冠状病毒核酸阴性[30]。研究表明，当上呼吸道（鼻咽拭子）检测结果为阴性，肺部仍有感染风险的可能[31]。根据器官获取和移植网站的要求，所有肺供者必须确保下呼吸道新型冠状病毒核酸检测阴性，即肺供者的呼吸道分泌物或肺泡灌洗液核酸检测应为阴性[32]。根据浙江大学医学院附属第一医院在新型冠状病毒流行期间具体实践经验，在大流行初期，新型冠状病毒感染按“乙类甲管”时期，新型冠状病毒阳性供者器官不能用于捐献或移植。2023 年1月8 日国务院将新型冠状病毒感染由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”后，新型冠状病毒阳性供者除肺以外器官可以用于捐献或移植；供者肺需要确保下呼吸道新型冠状病毒核酸检测阴性才能用于移植。

对于新型冠状病毒阳性供者肝、肾等实体器官的移植，抗病毒治疗和免疫抑制之间的权衡显得尤为重要。免疫抑制会导致新型冠状病毒进一步播散，难以控制；而取消或减少免疫抑制会导致移植排异发生，进一步引起移植器官的失去功能活性。Webb 等[33]报道了来自18 个国家的新型冠状病毒阳性的151 例肝移植结果，其中82%需要住院治疗，28%需要ICU 住院，死亡率为19%。32% 的肝移植受者出现了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），需要肾脏替代治疗。TANGO 国际联盟发布了美国、意大利和西班牙12 个中心关于新型冠状病毒阳性肾移植受者的随访结果，其中52%受者出现了AKI，29%出现了呼吸衰竭，死亡率为32%[34]。AKI 是新型冠状病毒感染的常见并发症。AKI的发生与多种因素相关，包括肾灌注减少、多器官功能衰竭和细胞因子风暴。研究表明，新型冠状病毒可诱导CD68+巨噬细胞浸润，并增强补体片断5b 在肾小管上的沉积；新型冠状病毒也可直接引发肾脏的细胞病变[35]。

4 乙肝病毒阳性供者的维护

根据美国移植协会的指南，对于HBsAg 阳性供者需要在捐赠前进行抗病毒治疗以降低HBV DNA。同时需要腹部CT 或肝脏活检评估肝脏纤维化程度。对于HBsAg 阴性的肝脏受者，需要终身抗病毒治疗，乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）无效。对于非肝脏受者，移植前使用HBIG 加抗病毒疗法，并在移植后3 个月评估HBV 标志物。如果受者乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）阳性且滴度＞10 U/mL（最好是＞100 U/mL），可以停止抗病毒治疗。如果受者HBsAg 或乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）阳性，则需要长期抗病毒治疗。优选的抗病毒药物为恩替卡韦或替诺福韦[36]。对于HBsAg 阴性，HBcAg 阳性供者肝脏的移植，预防措施根据受者的血清学状态而异。对于HBsAg 阳性的受者，需要抗病毒药物和HBIG 联合使用。对于HBsAb 阳性的受者，在肝移植后6～12 个月内需要进行抗病毒治疗；当HBsAb 滴度＞10 U/L，可以停止抗病毒治疗。在移植后第1 年内每3 个月监测HBsAg 和HBV DNA。对于HBsAb 阴性的受者，在肝移植后应进行达到保护性HBsAb 滴度的疫苗接种。在预防供者传播的HBV 方面，受者的HBsAb 滴度是减轻感染风险的关键[37]。

5 小结

脑死亡的生理病理变化决定了需要从循环、呼吸、内分泌、血液、营养、感染等多个方面对脑死亡潜在供者进行系统规范维护，以确保供者器官处于最佳状态。脑死亡潜在供者的维护需要一支有经验的高效团队，从器官捐献供者的转运、ICU 的维护、捐献器官的获取以及移植后器官的维护，每一个环节都非常重要。供者在ICU 的维护起到承上启下的作用。通过循环、呼吸、内分泌、血液、营养等方面的维护，可确保供者的安全，对改善移植器官的功能，提高器官移植的成功率，减少移植后器官的并发症起到重要的作用。