抑郁症伴躯体化症状与功能脑区关系的研究进展

周琳琦 谢健

抑郁症是一种异质性较高的精神疾病[1]。WHO 指出，抑郁症早在2008 年被列为全球疾病负担的第三大主要原因，且预计到2030 年将成为第一大主要原因[2]。除了心理症状外，抑郁症患者通常会出现医学上无法解释的躯体化症状，患者主诉包括疼痛、失眠、视力模糊、胸闷、心动过速和胃肠道症状等一些非特异性的躯体不适[3-4]。本文综述的抑郁症伴躯体化症状定义为患者符合《精神障碍诊断与统计手册》（第5 版）抑郁症相关诊断标准，汉密尔顿抑郁量表17 条目版总分≥17 分，且伴有以下3 种及以上症状：睡眠障碍、食欲不振、疲劳、头痛或疼痛、无法解释的呼吸困难和身体形象不佳。研究表明，抑郁症患者出现多种躯体化症状与抑郁症严重程度和不良预后有关[5]。Novick 等[6]研究显示，抑郁症严重程度与躯体化症状严重程度呈正相关，有严重躯体化症状的患者疾病缓解率仅为无躯体化症状患者的一半。然而，目前我国精神卫生资源稀缺，再加上人们对精神疾病存在偏见，以躯体化症状为主诉的抑郁症患者首诊往往选择综合医院内科，由于非专科医生对抑郁症的认识不足，易导致漏诊和误诊[7-8]，致使抑郁症患者病情迁延不愈或加重。因此，正确识别和诊断以躯体化症状为主诉的抑郁症并给予有效治疗是重中之重。然而，目前临床诊断主要依靠患者临床症状、病史和量表评估，尚缺乏有效的客观评价方法及标志物。笔者认为，影像学检查或许可为临床医生提供一种较为客观的诊断依据。本文基于静息态功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技术，从区域同质性分析（regional homogeneity，ReHo）、区域灰质体积（gray matter volume，GMV）、低频波动幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、功能连接性、网络同质性分析（network homogeneity，NH）入手，对近年来抑郁症伴躯体化症状与功能脑区关系的研究进展作一综述，现将结果报道如下。

1 ReHo

ReHo 测量的是某个体素与周围体素时间信号的一致性，代表局部脑区域神经元活动的同步性[9]。ReHo 异常可能与自发神经活动时间方面的区域变化有关。另有学者推测，ReHo 异常可能代表局部脑功能失衡或涉及整个脑网络的失代偿反应[10]。目前，越来越多研究表明伴有躯体化症状的抑郁症患者存在ReHo 异常的脑区。Geng 等[11]研究表明，与单纯抑郁症患者相比，伴有躯体化症状的抑郁症患者在右额中回和左中央前回表现出较低的ReHo，并且左中央前回的异常ReHo 与汉密尔顿抑郁量表认知因子评分呈正相关。Liu 等[12]研究发现，与单纯抑郁症患者相比，伴有躯体化症状的抑郁症患者在双侧中央前回、双侧中央后回和左侧中央旁回的ReHo 均显著降低。Liu 等[13]研究发现伴有胃肠道症状的抑郁症患者双侧额中回、中央前回和右额上回的ReHo 均显著降低，而左颞上回ReHo 明显增加。尽管这些研究的结果略有差异，但上述研究结果均提示伴有躯体化症状的抑郁症患者在中央前回、额中回表现出ReHo 降低。

2 GMV

灰质是信息处理的中心，能对外界的各种刺激作出反应。脑灰质主要包括脊髓灰质、脑干灰质及大脑皮层灰质等3 个区域。有研究表明抑郁症躯体化症状可能与GMV 的变化有关。Liu 等[13]研究表明，与单纯抑郁症患者相比，伴躯体化症状的抑郁症患者左中央前回、双侧额中回和右额上回的GMV 均显著减少。另有研究表明伴胃肠道症状的抑郁症患者双侧丘脑区域的GMV 增加，双侧颞上回和双侧岛叶GMV 减少[14]。Liu 等[15]研究发现，与不伴有胃肠道症状的抑郁症患者相比，伴有胃肠道症状的抑郁症患者左海马及双侧海马旁回的GMV 均显著增加，右额中回、中央前回、丘前叶、楔前叶和枕上回的GMV 均显著减少。Sun 等[16]的大样本数据研究（来自18 家中国医院的25 个研究小组）比较了伴躯体化症状和不伴躯体化症状的抑郁症患者GMV 差异，结果显示躯体化症状组在双侧丘脑、双侧海马、双侧壳核、右侧枕下回、右侧枕中回、右侧枕上回、右侧舌回和右侧苍白球表现出更高的GMV，而在双侧颞上叶和双侧岛叶则表现出较低的GMV。综上所述，伴有躯体化症状的抑郁症患者丘脑及海马GMV 均明显增加，中央前回、颞叶和岛叶GMV 均明显减少，似乎是目前相关研究的共同发现。

3 ALFF

根据Kiviniemi 等[17]研究表明，ALFF 可用于衡量局部大脑活动的强度。越来越多研究证明伴有躯体化症状的抑郁症患者可能存在ALFF 异常的脑区。Yan 等[18]报道伴有躯体化症状的抑郁症患者在右侧颞下回、左侧海马、右侧额眶下回和左侧丘脑表现出异常幅度的ALFF。Xu 等[19]研究显示，与对照组相比，躯体化症状组的顶叶、颞叶和额叶ALFF 均明显增加。另有学者发现，与单纯抑郁症组相比，伴有躯体化症状的抑郁症患者双侧中央前回、双侧中央后回、左侧中央旁回、左侧枕上回以及左侧枕中回ALFF均明显降低[12]。

4 功能连接性

4.1 功能连接（functional connectivity，FC） FC 是rsfMRI 中使用最广泛的参数之一，它探测了2 个感兴趣的解剖分离空间区域之间的连通性，以量化rs-fMRI信号中的时间相关性。不少研究观察到抑郁症患者存在FC 改变，同时表明FC 异常与躯体化症状的发生、发展有关。Zu 等[20]研究发现，抑郁症患者左侧中央内侧杏仁核和左侧岛叶之间的FC 异常与躯体化症状程度均呈负相关。Zhang 等[21]研究发现，抑郁症患者岛叶腹侧前部（ventral anterior insula，vAI）和右眶额皮层的FC 较弱，且FC 的异常程度与躯体化症状严重程度相关，同时认为vAI-右眶额皮层FC 受损可能导致了抑郁症患者的躯体化症状。此外，Yan 等[22]研究显示，与不伴有躯体化症状的抑郁症患者相比，伴有躯体化症状的抑郁症患者在左vAI-右直肌回、右梭状回-右角回、右vAI-右中扣带回皮层、右楔前叶-右额上回、左侧岛叶背侧前部（dorsal anterior insula，dAI）-左侧梭状回以及右侧dAI-左侧中央后回之间的FC 均明显降低。岛叶在人脑支持的各种认知功能中发挥重要作用，其与其他脑区之间的FC 异常可能导致抑郁症的躯体化症状，且这种异常FC 越低，患者的躯体化症状程度越严重。另外，Ding 等[23]使用基于种子点的FC 分析探索伴有胃肠道症状的抑郁症患者的小脑FC 差异，结果显示与无胃肠道症状的抑郁症患者相比，伴有胃肠道症状的抑郁症患者在左CrusⅠ小叶和左上内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）之间、右CrusⅠ小叶与左上mPFC 之间以及右后扣带皮层和楔前叶之间的FC 均显著增加，以及小叶Ⅸ和几个默认模式网络区域之间（包括左上mPFC、双侧额上回/额中回、双侧角回、左侧前叶和右侧小脑CrusⅠ）的FC 也均明显增加，而在右CrusⅠ小叶和右侧楔前叶之间的FC 明显降低。同时该研究还显示，右侧CrusⅠ小叶和右侧颞上回之间的FC 异常与胃肠道症状评分和汉密尔顿抑郁量表评分均呈负相关；而右侧CrusⅠ小叶和左上mPFC、右侧楔前叶之间，小叶Ⅸ和双侧角回、双侧额上回、右侧CrusⅠ小叶之间的FC强度变化与胃肠道症状评分均呈正相关。Yan 等[24]研究发现，躯体化症状组左上mPFC 的全局功能连接（global functional connectivity，GFC）明显低于单纯抑郁症组；在此基础上使用左上mPFC 的异常GFC 来区分抑郁症患者是否伴有胃肠道症状的准确度、灵敏度和特异度分别为77.85%、85.71%和64.71%。上述2项研究共同提示mPFC 与其他脑区的FC 改变可能参与抑郁症患者躯体化症状的产生，其中左上mPFC 的异常GFC 能较好地验证抑郁症患者是否伴有胃肠道症状，对临床早期识别和正确诊断以胃肠道症状为主要表现的抑郁症提供一定程度的帮助。

4.2 不对称参数（parameter of asymmetry，PAS） PAS是一种新的体素定量指标，定义为对侧和同侧大脑半球之间给定体素的功能连接性的差异。Fu 等[25]研究发现，与单纯抑郁症患者相比，伴有躯体化症状的抑郁症患者左额下回和左上mPFC 的PAS 评分增加，右中央后回的PAS 评分降低。其中左额下回和左上mPFC 的PAS 评分异常与躯体化症状严重程度相关。当这种异常PAS 组合用于区分抑郁症是否伴有躯体化症状时，其准确度、灵敏度和特异度分别为92.31%、100.00%和76.47%。

4.3 体素镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC） VMHC 是旨在测量一侧大脑半球任一体素与对侧大脑半球几何对应的体素之间（即镜像同伦）的静息状态功能连通性的方法[9]，可反映大脑半球间协调功能及信息沟通。该方法已被用于验证抑郁症、精神分裂症和躯体形式障碍患者静息状态下大脑半球间FC 强度[26-28]。Liu 等[29]使用VMHC 探讨是否伴有躯体化症状对于抑郁症患者大脑半球间同伦功能连通性的影响，并以此推测大脑半球间同伦功能连通性变化与躯体化症状之间的可能联系，该研究同时使用全局信号回归（global signal regression，GSR）对rs-fMRI 数据进行了预处理（GSR可消除因运动相关伪影和研究参与者生理学差异所引起的信号干扰[30]），结果显示未使用GSR 时，伴躯体化症状组额中回及额上回的VMHC 显著降低；使用GSR 后，躯体化症状组额中回、中央前回和额下回的VMHC 也表现为显著降低。综上所述，额叶相关的VMHC 降低或许有助于早期区分抑郁症是否会伴发躯体化症状。

5 NH

NH 也是一种体素测量技术，主要用于评估给定网络中某个体素与所有其他体素的相关性[31]。Yan等[32]使用NH 对伴有躯体化症状的抑郁症患者进行分析发现，与不伴有躯体化症状的抑郁症患者相比，其默认模式网络中存在独特的NH 模式（右侧颞中回NH 降低，右侧楔前叶NH 升高）；使用这种NH 组合来区分抑郁症患者是否伴有躯体化症状的最高准确度可达88.46%，灵敏度和特异度分别为97.14% 和70.56%。特定的NH 模式或许可作为一种潜在的脑成像标志物，用于早期识别抑郁症患者是否会伴发躯体化症状。

6 小结与展望

近年来国内外学者利用rs-fMRI 对伴有躯体化症状的抑郁症患者的大脑结构和功能进行研究，发现特别是左上mPFC 的GFC、左额下回和左上mPFC 的PAS评分以及特定NH 模式可能对区分抑郁症是否伴有躯体化症状具有一定的参考意义。但是，目前研究仍存在一些局限性，相关研究偏少，上述研究大多是基于小样本数据的研究，其结果的准确度有待更多大样本多中心对照研究来验证。