无创产前筛查高风险胎儿的产前诊断结果分析及妊娠结局研究

刘佳慧

（贵阳市第二人民医院，贵州 贵阳 550008）

作为一种导致胎儿出生缺陷的疾病，染色体病是由染色体数目或结构异常引起的，常见的染色体非整倍体类型主要包括13-三体﹑18-三体和21-三体及性染色体非整倍体，可占染色体病的80%～90%[1]。传统的产前筛查技术虽然能够在一定程度上起到筛查作用，但其具有一定的出错概率[2]。无创产前检测（Non-invasive prenatal Testing，NIPT）是一种新型筛查方法，基于新一代高通量测序技术，其可以通过检测母体血液中游离的胎儿DNA，从而起到对胎儿是否存在性染色体非整倍体（Sex Chromosomal Aneuploidy，SCA）的筛查作用。该方法在近些年得到快速发展，高效﹑安全和易推广是该方法的主要优点，可以使产前对染色体病筛查的特异性和敏感性得到较大的提升[3]。目前已经有大量研究表明，在筛查效率方面，该方法较传统血清学有较为明显的提高，但由于其仍具有一定概率的误诊情况发生，所以当下只适用于产前的筛查工作，而无法应用于产前的诊断。本次研究针对NIPT 筛查胎儿13-三体﹑18-三体﹑21-三体和SCA 的阳性预测值（Positive Predictive Value，PPV）情况以及13-三体﹑18-三体﹑21-三体和SCA 对孕妇妊娠结局的影响进行探究，详细报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年3 月至2023 年2 月于我院行无创产前筛查提示高风险的孕妇共计341 例为研究对象。进入此次研究的孕妇平均孕周为（19.85±3.36）周，孕妇的平均年龄为（35.62±8.81）岁。医院伦理委员会已对本次研究进行审核并予以批准。纳入标准：①年龄≥18 岁；②知情同意且自愿参与的孕妇；③能够进行有效沟通者；④配合度较高者。排除标准：①合并产前诊断穿刺禁忌证者；②智力低下者；③临床资料不完整者。

1.2 产前诊断

羊水的抽取，在超声定位下由经验丰富的医生对孕周在16 ～22 周的孕妇实施羊膜腔穿刺手术，抽取2 管8 ～10 mL 的羊水送检，获取胎儿细胞后进行染色体核型分析，分别接种和培养羊水样本以及脐带血样本。

1.3 观察指标

统计分析无创产前筛查高风险胎儿的产前诊断结果和电话随访一年统计分析无创产前筛查高风险胎儿的妊娠结局。

1.4 统计学分析

使用SPSS 25.0 数据分析软件，用率描述计数资料，组间对比采用χ2检验。P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常染色体非整倍体孕妇产前诊断情况

NITP 提示高风险类型为13-三体﹑18-三体﹑21-三体的孕妇共计274 例，其中13-三体14 例，18-三体45 例，21-三体215 例。经染色体核型分析确诊13-三体有4 例，假阳性有10 例，PPV 为28.57%；18-三体有33 例，假阳性有12 例，PPV 为73.33%；21-三体有195例，假阳性有20 例，PPV 为90.70%。见表1。

表1 常染色体非整倍体产前诊断情况

2.2 NITP 提示SCA 孕妇产前诊断结果

经NITP 提示SCA 高风险的孕妇共计66 例，其中胎儿性染色体数目增多的孕妇27 例﹑偏少的18 例﹑异常21 例；经由染色体核型的分析得知SCA 共有43 例，其 中47，XXY 有19 例，47，XXX 有11 例，47，XYY有3 例，嵌合体10 例，假阳性共有23 例，假阳性率为34.85%。NIPT 的PPV 在染色体三体和单体方面分别为81.48%﹑38.89%，二者比较具有较为明显的差异（P＜0.001）。见表2。

表2 NITP 提示SCA 孕妇产前诊断结果

2.3 随访情况

4 例13-三体﹑33 例18-三体和195 例21-三体高风险的产妇均选择引产；在43 例胎儿确诊为SCA 的孕妇中，其中9 例选择继续妊娠，包括1 例47，XXX 型和1 例嵌合体型，其中8 例婴儿发育状况良好，1 例婴儿因早产发育不良夭折，其余胎儿的孕妇均选择引产。

3 讨论

调查研究显示，我国新生儿出生发生缺陷的几率明显比国外发达国家的几率高[4]。造成我国新生儿出现缺陷的原因有很多，常见的有：①饮食习惯不良；②性行为不良；③高龄妊娠；④环境污染等[5]。自从我国开放三孩政策之后，高龄孕妇数量日益增多[6]，因此提高了我国新生儿的出生缺陷率。为减少新生儿出生缺陷，应加强对孕妇的产前筛查。开展胎儿DNA 筛查工作能够准确预测妊娠结局，对高风险胎儿可根据孕妇的意愿和实际情况提出针对性意见。13-三体﹑18-三体和21-三体是当下临床上最常见的新生儿染色体病，一旦确诊罹患上述疾病，新生儿极有可能发生畸形或者夭折[7]。给胎儿父母和家庭带来沉重的压力，甚至可能会影响到家庭的和谐。过去认为，羊水穿刺检查是一种最为有效的检查方式（可有效诊断胎儿是否出现异常）。但是，临床实践研究指出，羊水穿刺检查会给孕妇的身心均带来比较大的伤害[8]。另有研究指出，羊水穿刺检查会增加羊水污染几率[9]。

20 世纪初期，国外学者首先发现母体外周血中含有微量的胎儿游离DNA[10]。由于胎儿游离DNA 的半衰期很短，所以在分娩后检测不到。有学者认为，及时开展无创产前基因检测具有重要价值，尤其能够提高常见染色体非整倍体疾病的敏感度和特异度[11]。本研究中，274 例孕妇出现常染色体非整倍体高风险，占80.59%（274/340）。经进一步侵入性产前诊断得出13-三体﹑18- 三 体﹑21- 三 体 的PPV 分 别 为28.57%﹑73.33%﹑90.70%。PETERSEN 等[12]的研究对712 例病例进行诊断，其结果为NIPT 在13-三体﹑18-三体﹑21-三体方面的PPV 分别为45%﹑76%﹑84%。在CHEN 等[13]的研究中，NIPT 在13-三体﹑18-三体﹑21-三体方面的PPV 分别为13.79%﹑54.84%﹑79.24%。既往研究报道，NIPT 在13-三体﹑18-三体﹑21-三体方面的PPV 范围为12%～62%﹑47%～85%﹑65%～94%。本次研究所得结果与上述研究报道的结果并没有较大的差异。各研究报道在13-三体方面的结果差异比较大，这可能与该类型染色体病病例数较少有关。

与常规的13-三体﹑18-三体﹑21-三体等染色体非整倍体不同，SCA 类型多呈轻度异常，在妊娠期间多无异常，可存活至分娩或无生命危险，但是可能会出现第二性征和身高的发育以及行为等异常的情况，是导致性发育异常和生殖障碍的一个重要原因，故需要选择安全且有效的方法对SCA 类型胎儿进行检出。由于NIPT技术等的发展，其对常见染色体和性染色体的非整倍体异常都具有一定的提示和检出作用。本研究对66 个经NIPT 提示胎儿SCA 型的孕妇进行了产前诊断，其中43例被确诊，其PPV 为65.15%。NIPT 检测各种 SCA 的PPV 各不相同，在胎儿性染色体三体及单体异常方面的PPV 分别为81.48%﹑38.89%。在PETERSEN 等的研究中，NIPT 对47，XXY﹑47，XXX 和45，X 的PPV 分 别 为87%﹑50%﹑26%，与本研究一致[12]。

本次研究中，13-三体胎儿共计4 例，继续妊娠0 例，引产4 例；18-三体胎儿共计33 例，继续妊娠0 例，引产33 例；21-三体胎儿共计195 例，继续妊娠0 例，引产195例；SCA胎儿共计43例，继续妊娠9例，引产34例。

综上，产前筛查工作中应用NIPT 方法的效果较好，具有安全且快速的优点，对13-三体﹑18-三体﹑21-三体及SCA 型胎儿均具有一定检出率，但是其PPV 相对较低，应先做侵入性产前诊断以进一步确认。