托法替布治疗顽固性SAPHO综合征一例

赛雯雯 王广进

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

临床资料患者,女,36岁。因“胸骨疼痛10年,掌跖部脓疱8年,复发10个月”于2022年4月2日就诊于我院,患者10年前胸骨出现疼痛,反复发作,未予处理。8年前双手、双足掌跖部出现红斑、脓疱,伴脱屑,就诊于当地医院,诊为“掌跖脓疱病”,给予甲氨蝶呤、阿维A胶囊等药物治疗,症状有所好转,仍反复发作,无法完全控制。患者既往体健,家族中无类似疾病史。

体格检查:双侧胸锁关节肿胀(图1a),压痛(+),叩痛(+)。皮肤科查体:双手掌、足趾散发暗红斑、脱屑,其上可见散在粟粒大小脓疱、小水疱(图1b、1c),部分手指甲甲板表面粗糙,远端缺损(图1d)。

图1 1a:双侧胸锁关节肿胀;1b:双手掌散发暗红斑、脱屑,其上可见散在粟粒大小脓疱、小水疱;1c:部分手指甲甲板表面粗糙,远端缺损;1d:双足趾散发暗红斑、脱屑,其上可见散在粟粒大小脓疱、小水疱

实验室检查:血常规、生化常规无异常,乙肝HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+),乙肝病毒载量0,丙肝HCV-Ab(-)、梅毒TP-Ab(-)、HIV抗体(-),结核感染T细胞试验(IGRA)阴性。双侧胸锁关节超声:关节囊扩张,可见不均质低回声区,周围肌腱增厚,回声减低,临近关节骨质表面凹凸不平,呈虫蚀状(左侧为著)。符合双侧胸锁关节炎。皮肤组织病理结果:(左手中指)表皮角化过度,棘层增厚,棘层内疱,疱内嗜中性粒细胞移入。真皮浅层血管周围少许淋巴细胞浸润(图2)。

图2 表皮角化过度,棘层增厚,棘层内疱,疱内嗜中性粒细胞移入。真皮浅层血管周围少许淋巴细胞浸润(HE,×100)

诊断:SAPHO综合征。治疗方案:皮下注射阿达木单抗160 mg,1周后80 mg,后每2周1次80 mg。治疗第5周(阿达木单抗共注射3次)掌跖脓疱减轻,偶有少量复发,第6周躯干四肢出现粟粒大小脓疱,脱屑,无疼痛,右侧胸锁关节出现肿胀压痛。将治疗方案调整为皮下注射依奇珠单抗160 mg,后每2周皮下注射依奇珠单抗80 mg,患者自诉治疗3天后胸锁关节疼痛消失,掌跖脓疱消退,偶有新发针端大小水疱,共皮下注射依奇珠单抗4次,胸锁关节无疼痛,但掌跖脓疱仍有反复发作。再次调整治疗方案为托法替布5 mg,每日2次,治疗45天后脓疱逐渐消退,红斑减轻,脱屑减少,胸锁关节无疼痛,指甲近端有新甲生长。治疗75天后症状完全缓解,胸锁关节无压痛、肿胀(图3a),双侧掌跖无红斑脱屑,无水疱、脓疱(图3b、3c),指趾甲近端见光滑新甲(图3d)。后电话随访至今未复发,未发现其他不良反应,包括贫血、白细胞减少、肝功能损害或肾功能损害等。

图3 3a:双侧胸锁关节无肿胀;3b:患者双手掌无红斑脱屑,无水疱、脓疱;3c:患者双侧指甲近端见光滑新甲;3d:双足趾无红斑脱屑,无水疱、脓疱

讨论SAPHO综合征是主要累及皮肤、骨和关节的一种慢性疾病。1987年Charmot等[1]提出SAPHO综合征的命名,并把本综合征的骨关节病变分为与痤疮(聚合性痤疮、暴发性痤疮以及化脓性汗腺炎),掌跖脓疱病,胸锁骨肥厚和慢性复发性骨髓炎有联系的风湿性表现四组。所有病人均累及胸锁关节,并引起无菌性骨肥厚性骨炎。国外报道 SAPHO 综合征的患病率为0.04%[2]。本病临床少见,病因不明,可能与感染、自身免疫及遗传相关。

SAPHO综合征的诊断标准在提出来后不断进行修改,以下为目前最常用的纳入及排除标准[3]:入选标准:(1)骨关节表现+聚合性痤疮和暴发性痤疮或化脓性汗腺炎;(2)骨关节表现+掌跖脓疱病;(3)骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮肤损害;(4)慢性多灶性复发性骨髓炎包含中轴或外周骨,伴或不伴皮肤损害。排除标准:(1)脓毒血症的骨髓炎(痤疮丙酸杆菌感染除外);(2)感染性前胸壁关节炎;(3)感染性的掌跖脓疱;(4)掌跖角化病;(5)弥漫性特发性骨肥厚症;(6)维A酸类药物治疗引起的骨关节损害。满足以上四个条件之一,并不符合排除标准中的任意一条即可诊断为 SAPHO综合征。即便明确了诊断标准,但是临床诊断仍然是非常困难的,只有约 1/4 的患者骨关节病变与皮肤病特征同时出现,而其他病例中两者发生时间并不平行。实验室检查常不具特异性,部分患者可有CRP、ESR 及 HLA-B27 增高,但不能用以诊断SAPHO综合征。本例患者以胸锁关节疼痛起病,伴有掌跖脓疱病,符合第二条诊断标准,故可诊断为SAPHO综合征。

由于其罕见性,国内外尚无针对该疾病的治疗指南,临床工作中主要基于病例报告、病例系列[4]、专家判断,并从类风湿性关节炎、银屑病关节炎等相关疾病中学习,以控制疼痛和炎症过程。因此非甾体类抗炎药被认为是现今的一线治疗用药,其他治疗方法包括秋水仙碱、糖皮质激素、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等药物。当上述药物疗效不满意时,考虑为难治性 SAPHO 综合征[5]。有研究表明,SAPHO患者外周血IL-1、IL-8、IL-17、IL-18、Th17水平升高[6,7,8]。外周血和骨组织中TNF-α表达增加,外周血中IL-10水平降低,导致自身炎症[9]。免疫细胞被众多细胞因子激活,通过不同的途径产生更多的细胞因子,这可以使炎症反应放大级联。针对 TNF-α[10]、抗 IL-1[11]和IL-23或IL-17[12]等生物制剂的靶向治疗已被证明对大多数难治性 SAPHO 患者有效[6]。然而,在临床实践中经常观察到这些抑制剂的药物超敏反应、治疗失败或矛盾效应[13,14],我们的病例也显示应用TNF-α抑制剂以及 IL-17抑制剂均未达到理想治疗效果。常见的生物制剂在细胞外发挥抑制作用,并靶向单一细胞因子,JAK 是重要的细胞内信号转导介质。不同的细胞因子通过不同的 JAK 组合发出信号;阻断JAKs可以直接或间接阻断多种细胞因子的作用。JAK 抑制剂可以通过抑制细胞因子作用来治疗多种炎症性疾病[15,16]。

本例患者在外院应用多种传统治疗药物未得到明显缓解,后给予多种生物制剂治疗后症状有所缓解,仍反复发作,最终给予托法替布治疗,后病情得到快速控制,胸锁关节疼痛缓解,皮疹完全消退,疗效确切,因此,JAK 抑制剂托法替布可以作为SAPHO综合征一种新的治疗手段,但其长期疗效及安全性仍需进一步观察。