基于山东省皮肤病专科联盟早期诊断麻风三例

赵 晴 槐鹏程 初同胜 薛晓彤 曹 珊 孙乐乐 周桂芝 刘 红 张福仁

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

临床资料患者1,男,57岁。因“周身发疹2个月”于2021年9月6日就诊于我院。患者2个月前注射新冠病毒疫苗第一针,5天后左侧腰部出现皮损,渐泛发全身。至社区门诊就诊,未明确诊断,给予清热解毒汤药、头孢类抗生素治疗无效;随后至当地中心医院风湿免疫科及皮肤科就诊,诊断不明,给予头孢类抗生素、氯雷他定治疗,无效;随后至市皮防院就诊,诊断不明,给予中药治疗,无效,建议转诊至我院。患者既往体健,无系统疾病史。皮肤科检查:头面部、躯干、四肢见大小不一的暗红色斑块(图1a～1d)。初步考虑“麻风、药物不良反应”,给予患者血常规、肝肾功、组织病理等检查。实验室检查示谷丙转氨酶181 U/L,谷草转氨酶77 U/L。组织病理示(左上肢):表皮萎缩,真皮血管、神经、附件周围上皮细胞肉芽肿,散在多核巨细胞;皮小神经粗大、束膜增厚,部分结构破坏;部分立毛肌被破坏,淋巴细胞量中等,部分围绕肉芽肿分布;抗酸染色示抗酸菌1+,系杆状菌;免疫组化S100示皮小神经破坏;考虑界限类偏结核样型麻风,浸润中度(图1e～1h)。皮损组织麻风分枝杆菌qPCR阳性。详询患者病史,患者10余年前左侧腰部出现暗红色斑块,无不适感,未就诊,2个月前皮损加重并泛发全身;体格检查:左侧耳大神经及腓总神经粗大,皮损处感觉减退;超声检查示左侧腓总神经炎改变。诊断为界限类偏结核样型麻风并Ⅰ型麻风反应。给予利福平600 mg每月1次、氯苯吩嗪300 mg每月1次及50 mg每天1次、氨苯砜100 mg每天1次、醋酸泼尼松40 mg每天1次、复方甘草酸苷片50 mg每天3次治疗,目前皮损已消退。

图1 1a～1d:头面部、躯干、四肢见大小不一的暗红色斑块;1e～1f:真皮血管、神经、附件周围上皮样细胞肉芽肿,散在多核巨细胞;皮小神经粗大、束膜增厚,部分结构破坏;部分立毛肌被破坏;淋巴细胞量中等,部分围绕肉芽肿分布(1e: HE,×100; 1f: HE,×200);1g:S100示皮小神经破坏(免疫组化,×100);1h:抗酸菌1+,系杆状菌(抗酸染色,×1000)

患者2,女,54岁。因“前胸发疹伴刺痛2个月”于2021年11月8日就诊于我院。患者2个月前前胸及右上臂出现皮损,伴刺痛。曾先后在当地县医院、县中医院、市人民医院、省级某三甲医院及省级某三甲中医医院按“带状疱疹、过敏、带状疱疹后遗神经痛”给予“阿昔洛韦、甲泼尼龙、中药”等治疗,患者自述在口服甲泼尼龙时,皮损减轻,疼痛消失,但停用甲泼尼龙后皮损扩大,疼痛依旧;随后患者至另一省级某三甲医院皮肤科,考虑“离心性环状红斑”,病理检查见上皮样细胞肉芽肿,建议患者来我院就诊。患者既往体健,无系统疾病史。皮肤科检查:胸部、右上肢可见环形红斑(图2a、2b);皮损处感觉减退;耳大神经、尺神经、腓总神经等均未触及粗大。血常规、肝肾功、神经超声检查未见异常。组织病理:(右上肢)表皮萎缩,真皮浅深层血管、神经及附件周条索状、斑片状淋巴细胞组织细胞浸润,见不典型小灶性上皮样细胞肉芽肿,神经束内外单一核细胞浸润;抗酸染色示抗酸菌阴性(图2c、2d);建议进一步检查。皮损组织麻风分枝杆菌qPCR阴性,微滴式数字PCR(ddPCR)阴性。随后,对患者在外院的病理蜡块提取DNA进行检测示麻风分枝杆菌qPCR阴性,ddPCR阳性。结合患者病史、临床表现、实验室检查,诊断为界限类偏结核样型麻风并Ⅰ型麻风反应。给予利福平600 mg每月1次、氨苯砜100 mg每天1次、甲泼尼龙32 mg每天1次治疗,治疗1个月后,皮损基本消退。

图2 2a、2b:胸部、右上肢可见环形红斑;2c、2d:表皮萎缩,真皮浅深层血管、神经及附件条索状、斑片状淋巴细胞、组织细胞浸润,见不典型小灶性上皮样细胞肉芽肿,神经束内外单一核细胞浸润( 2c:HE,×100; 2d: HE,×200)

患者3,女,21岁。因“左小腿麻木2年”于2022年2月14日就诊于我院。患者2年前左小腿出现感觉麻木,在当地医院就诊时建议转诊至我院。患者既往体健,无系统疾病史。其母及外祖父有“麻风”病史。皮肤科检查:左下肢伸侧及左足背可见浅色斑片,皮损处触觉丧失(图3a)。血常规、肝肾功能未见异常。组织病理(左小腿):表皮萎缩,真皮血管、神经和附件周围小灶性上皮样细胞肉芽肿和淋巴细胞浸润,皮小神经束膜水肿增厚、有淋巴细胞浸润;抗酸染色示抗酸菌1+,系杆状菌;免疫组化S100示皮小神经结构尚可,束膜水肿;考虑界限类偏结核样型麻风(图3b～3d)。皮损组织麻风分枝杆菌qPCR阳性。诊断为界限类偏结核样型麻风。给予利福平600 mg每月1次、氨苯砜100 mg每日1次治疗,皮损基本消退,皮损内部分区域触觉恢复。

图3 3a:左下肢伸侧及左足背可见浅色斑片;3b、3c:表皮萎缩,真皮血管、神经和附件周围小灶性上皮样细胞肉芽肿和淋巴细胞浸润,皮小神经束膜水肿增厚、有淋巴细胞浸润(3b:HE,×100;3c:HE,×200);3d:抗酸菌1+,系杆状菌(抗酸染色,×1000)

讨论麻风是由麻风分枝杆菌感染所引起的晚期可致残、毁容的一种慢性传染病[1],由于个体对麻风分枝杆菌的免疫反应的差异,麻风可分为多菌型麻风和少菌型麻风。上世纪50年代,麻风在我国广泛流行。随着世界卫生组织在全球范围内推广联合化疗治疗麻风,我国现症麻风患者数量大幅下降。1992年,我国以省(自治区、直辖市)为单位达到世界卫生组织“基本消灭”麻风(<1/10 000)的标准[2]。进入新世纪特别是近十年来,我国麻风进入低流行状态,因此,传统的麻风防治策略-人群普查、密切接触者筛查和依靠各级专病防治机构的垂直管理体系已不再适应新时代麻风防治的要求[3]。然而,我国每年仍有近千例新发麻风患者[4],二级畸残者占20%以上,因此,亟需探讨新的防治策略。

2017年以来,我院牵头成立了由山东省16地市97个县区的182家综合医院、中医医院和皮防机构构成的山东省皮肤性病学专科联盟。自2017年1月至2021年1月,在我院接诊的3043例转诊的疑难皮肤病病例中,确诊麻风39例,且诊断延迟期和二级畸残比分别下降66.23个月和38.08%[3]。本文报道的其中的三例患者也均是在外院就诊时由接诊医生转诊至我院,最终确诊为麻风。因此,基于专病防治机构和综合医院皮肤科相结合的症状监测方案的实施是新时代早发现麻风病人的有效策略。

此外,麻风特别是少菌型麻风的诊断仍存在挑战。目前,麻风的诊断主要依据:(1)皮损处感觉丧失;(2)周围神经粗大;(3)组织液涂片抗酸菌阳性[5]。然而,在疾病发生的早期,皮损表现不典型,周围神经尚未粗大,且少菌型麻风组织液涂片多为阴性,容易误诊、漏诊。研究发现皮损组织病理S100示肉芽肿内破坏的神经可用于少菌型麻风的诊断[6]。随着PCR技术的发展及对麻风分枝杆菌基因组的研究,利用PCR检测麻风分枝杆菌DNA逐渐被用于麻风的诊断。既往研究发现,该技术的特异度为100%,在多菌型患者中的灵敏度为90%,而在少菌型患者的灵敏度较低[7]。近年来微滴式数字PCR(ddPCR)因其具有高灵敏度已被用于病原微生物感染的早期诊断,因此,我们建立了ddPCR检测麻风分枝杆菌的平台,对于多菌型麻风和少菌型麻风的灵敏度分别为100%、79.5%[8],从而为少菌型麻风的诊断提供了高灵敏度的检测方法。本文报道的第一例及第三例患者皮损组织麻风分枝杆菌qPCR阳性,第二例患者皮损组织麻风分枝杆菌qPCR为阴性,ddPCR阳性,最终确诊为麻风。因此,qPCR及ddPCR为麻风特别是少菌型麻风的早期病原学诊断提供帮助。

本文报道了3例基于山东省皮肤病专科联盟转诊至我院,经qPCR及ddPCR检测最终确诊为麻风的患者。在麻风低流行时代,麻风分枝杆菌qPCR、ddPCR检测为麻风的诊断提供了新的辅助手段,同时,基于专病防治机构和综合医院皮肤科相结合的症状监测将为消除麻风危害奠定基础。