度普利尤单抗治疗Netherton综合征一例并文献复习

臧 莹 任伟琦 王梓赫 王 君

青岛大学附属医院皮肤科,山东青岛,266000

Netherton综合征(Netherton syndrome,NS)是一种罕见的常染色体隐性角化障碍性遗传病,是由SPINK5基因突变引起。典型的临床表现三联征:①先天性鱼鳞病样红皮病/回旋形线状鱼鳞病;②竹节样毛发;③特应性体质[1]。目前NS尚无具体有效治疗方法,有报道应用生物制剂治疗NS,其中度普利尤单抗作为IL- 4受体α亚基的单克隆抗体,可阻断Th2细胞介导的炎症反应, 而SPINK5基因突变最终可促进Th2细胞发育,产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子,因此度普利尤单抗在NS患者中的治疗效果备受关注。现报道1例应用度普利尤单抗治疗的Netherton综合征,同时回顾分析目前15篇文献报道的应用度普利尤单抗治疗NS的临床效果。

1 临床资料

患者,男,5岁。因“全身皮肤干燥、脱屑,痒4年”就诊于我科。患儿出生时全身皮肤正常,20天后自前额、手、小腿开始出现干燥、脱屑,逐渐蔓延至股部、腹部。2岁后全身皮肤开始发红、脱屑加重并伴剧烈瘙痒,2.5岁时躯干、四肢出现粟粒大厚壁水疱,可自行消退。皮损冬重夏轻,反复发作。每次全身发红,大量脱屑数天到1周后逐渐好转,后再次发作。曾就诊于外院,诊断为“鱼鳞病样红皮病”,给予中药熏蒸、外用糖皮质激素等治疗,效果不佳。既往体健。家族史:父母体健,非近亲结婚,其姐姐患“寻常型鱼鳞病”。 智力发育、各系统检查未见异常。皮肤科查体:全身皮肤干燥、弥漫潮红,口周皮纹呈放射状,躯干、四肢覆大量鳞屑,局部浸润、粗糙、肥厚,有裂隙及抓痕,关节伸侧皮肤显著苔藓化。头发干燥、缺乏光泽,眉毛、睫毛稀疏。双手足指(趾)甲发白,呈鹰爪样改变(图1)。皮肤镜检查:头发未见异常,眉毛见竹节状改变(图2)。辅助检查:血常规示嗜酸性粒细胞计数 1.05×109/L ↑。免疫球蛋白E>1130.00 IU/mL。过敏原特异性IgE抗体检测:存在尘螨、梧桐、狗上皮、小麦、花生、鸡蛋、鳕鱼等多种过敏原检测阳性,其中尘螨、鳕鱼过敏程度极高,鸡蛋过敏程度很高。诊断:Netherton综合征。治疗:应用度普利尤单抗治疗4个月,第一个月300 mg,皮下注射,每2周1次;后三个月200 mg,皮下注射,每2周1次 。患者应用度普利尤单抗2周后全身瘙痒明显减轻,口周放射状皮纹基本消失,无水疱出现,但皮肤潮红及鱼鳞病症状仅在用药1个月时获得暂时好转(图3),治疗3个月时皮损与治疗前无明显改变(图4),且皮损缓解期缩短,治疗4个月电话随访,双上肢经治疗长出毳毛,但整体鱼鳞病样红皮病症状无明显好转,遂停止应用度普利尤单抗治疗。

图1 全身皮肤、潮红,口周皮纹呈放射状,躯干、四肢覆大量鳞屑,局部浸润、粗糙、肥厚,有裂隙及抓痕,关节伸侧皮肤显著苔藓化。双手足指(趾)甲发白,呈鹰爪样改变

图3 治疗1个月后皮肤表现,面部放射状皮纹基本消失,皮肤脱屑及四肢关节处皮肤肥厚好转

图4 治疗4个月后皮肤表现,较治疗前无明显改善

2 讨论

Netherton综合征是由SPINK5基因突变引起的常染色体隐性遗传病。SPINK5基因突变使其编码的淋巴上皮Kazal型抑制物(lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor,LEKTI)表达下降,LEKTI主要抑制角质层中蛋白酶如缓激肽释放酶5(KLK5)、肽酶7(KLK7)、肽酶14(KLK14)及弹性蛋白酶2(ELA2),这导致皮肤过度脱屑和严重的皮肤屏障功能缺陷[2,3]。缺乏LEKTI抑制的KLK5也会产生独立于环境的炎症反应,KLK5通过蛋白酶激活受体2(proteinase-activated receptor 2,PAR-2)-核因子kappa B(nuclear factor κB,NF-κB)通路诱导皮肤炎症,导致胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)、TNF-α和IL-8的过表达。TSLP促进Th2细胞发育,产生Th2细胞因子IL-4、IL-5及IL-13。这些炎症介质募集并激活嗜酸性粒细胞和肥大细胞,使IgE分泌增多,最终导致皮肤炎症和过敏反应[4]。本例患儿家属未同意行基因检测。

NS临床表现可为回旋形线状鱼鳞病(ichthyosis linearis circumflexa,ILC)或鱼鳞病样红皮病(scaly erythroderma,SE),一般在出生后不久发病,也存在1-2岁发病或疾病逐渐严重的情况,部分患者成年后鱼鳞病可逐渐好转,但可反复发作。回旋形线状鱼鳞病表现为环状或多环状红色斑块,边缘有双刃鳞屑。鱼鳞病样红皮病为皮肤广泛潮红、脱屑。本例患者表现为鱼鳞病样红皮病,患者2岁后出现病情加重可能是长期皮肤屏障功能缺陷引起的爆发性炎症反应。NS的皮损临床差异较大,竹节状发作为NS的特征表现在疾病诊断中有重要作用,NS毛发表现为:①套叠性脆发(近端凹陷,远端球状,呈竹节状);②“高尔夫球座”样头发(远端断裂、近端杯球状外观)[5]。本患儿皮肤镜下未观察到病变头发,眉毛呈典型竹节状改变。特应性体质表现为血IgE升高、血嗜酸性粒细胞增多、哮喘、湿疹样皮疹、特应性皮炎、过敏性结膜炎等。本例血IgE、嗜酸性粒细胞均升高,存在多种致敏原。根据患者鱼鳞病样红皮病的皮肤表现、实验室检查及典型竹节状发,可诊断为Netherton综合征。

NS目前尚无具体有效的治疗方法,局部治疗如外用保湿剂、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂或抗菌剂。维A酸类药物可以调节皮肤角化,但有口服及外用维A酸类后皮损加重的病例报道[6]。静脉或皮下注射免疫球蛋白在一些NS患者观察到良好的治疗效果[7]。目前有学者应用英夫利昔单抗[8]、奥马株单抗[9]、司库奇尤单抗[10]及度普利尤单抗治疗NS,虽然部分取得令人满意的治疗效果,但生物制剂类型的选择及儿童用药的安全性需要进一步探讨。

目前检索到15篇应用度普利尤单抗治疗NS的文献,共23例患者,汇总见表1。2例患者应用度普利尤单抗只表现为暂时缓解,后病情加重而停止用药[11,12]。1例在应用度普利尤单抗3周后出现病情加重,应用甲氨蝶呤无效后再次应用度普利尤单抗联合环孢素治疗,102周时湿疹和瘙痒改善,但随着湿疹样皮疹的好转,回旋形状鱼鳞病加重[13],这与本例患者瘙痒缓解而鱼鳞病效果不显著相似。其余20例患者应用度普利尤单抗治疗后皮损及瘙痒均得到不同程度缓解,其中包括了5例4岁以下的儿童。度普利尤单抗可以通过阻断IL-4/IL-13信号通路,抑制Th2介导的炎症反应。而NS中SPINK5基因突变通过KLK5-PAR2- NF-κB -TSLP信号通路促使TH0细胞向TH2细胞发育,诱导IL-4、IL-5及IL-13分泌,这可能是度普利尤单抗治疗NS有效的分子机制。Barbieux等[3]研究指出在ILC和SE中IL-17/IL-36通路上调是共同特征,但两种类型皮肤炎症的分子机制存在不同,ILC病变皮肤中补体的激活更显著,而在SE中以I 型IFN炎症通路为主,同时指出过敏反应在NS-ILC中主要与TH2细胞相关,但在NS-SE中与TH9细胞相关。综上所述,尽管NS与AD有重叠的炎症通路,但由于基因缺陷导致的免疫反应和炎症通路更为复杂,目前应用度普利尤单抗治疗NS仍存在不确定性,需要更多临床研究及长期疗效观察。

表1 度普利尤单抗治疗Netherton综合征的病例汇总