妊娠期血浆D-二聚体的变化水平及相关性研究

林云港 金文胜 曾庆霞 李慧丽

D-二聚体为一种可溶性的纤维蛋白降解产物，D-二聚体仅由凝血酶介导的交联纤维蛋白产生后通过纤溶酶降解形成，故其公认为体内凝血系统与纤溶系统激活的生物标志物。D-二聚体浓度＜0.5 μg/mL 在排除未孕人群静脉血栓栓塞症的方面预测准确度高达92%[1]。血浆D-二聚体水平在普通健康人群中的范围通常是0.1 ～0.2 μg/mL。妊娠是女性特殊的生理过程，正常孕妇血浆D-二聚体水平会逐渐升高，甚至＞0.5 μg/mL 的健康未孕女性人群临界值，目前国内尚无指导于妊娠时期关于血浆D-二聚体的参考范围的指南，这为临床工作的开展带来困扰，所以对于区分生理性高凝与病理性高凝存在临床医生主观判断上的差异，以至有假阳性风险，静脉血栓栓塞及其他产科相关并发症如复发性流产、产后出血等也可能导致D-二聚体浓度水平病理性升高。因此，研究孕妇妊娠期D-二聚体水平在临床上具有重要的临床参考意义，可为临床指导治疗提供更准确的诊断与干预，期待达到对于孕妇D-二聚体生理性升高做到少干预甚至不干预，对孕妇病理性升高开展早干预，从而避免或减少不良妊娠。本研究通过收集各个妊娠时期健康单胎孕妇的血浆D-二聚体水平，对前海人寿广州总医院孕妇血浆D-二聚体浓度水平数据进行回顾性分析，研究孕妇妊娠期D-二聚体水平浓度应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年9 月—2023 年8 月在前海人寿广州总医院进行产前检查的514 例健康孕妇为研究对象，收集血浆D-二聚体水平检测结果。依据《妇产科学》9 版[2]的孕妇孕期分类标准，对符合收集标准的孕妇D-二聚体水平数据分为孕早期组、孕中期组和孕晚期组。详细分组为孕早期；0 ～13+6周（n＝13）；依据BAMISAYE 等[3]与宁波市医疗中心李惠利医院[4]研究建议，再次将孕中期分为14 ～20+6周（n＝31）、21 ～27+6周（n＝27），孕晚期分为28 ～36+6周（n＝78）、37 ～40+6周（n＝365）。根据临床诊断再将孕妇分为：临产组、胎膜早破组、先兆临产组、先兆早产组；孕妇依据年龄大小分为非高龄组（≤35 岁）及高龄组（＞35 岁）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：（1）17 ～51 岁的妊娠孕妇。（2）临床资料完整。（3）单胎妊娠。排除标准：（1）胎儿发育异常史。（2）胎儿染色体异常、发育畸形终止妊娠者。（3）多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂

仪器：法国Stago 公司生产的STA Compact Max 型号的全自动凝血分析仪。试剂：由Stago 公司提供试剂及配套校准品和质控品。

1.2.2 血浆D-二聚体检测

采集空腹静脉血，加入含0.3 mL 枸橼酸钠（109 mmol/L）的真空抗凝管中，1 600 g/min 离心10 min 制备标本，标本检测时间均控制在2 h 内。每天进行1 次室内质量控制，2个水平的质控品，结果应落在靶值范围内，确保了检测值的精密度；科室定期参加卫健委室间质评，确保检测结果的准确度。

1.2 统计学方法

应用软件SPSS23.0 进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法判断数据是否为正态分布，正态分布的数据采用（±s）表示；非正态分布的数据采用[M（P25，P75）]表示；计数资料采用n（%）表示。非正态分布的数据采用Mann-WhitneyU检验进行两两比较，多组间比较采用kruskal-wallis 秩和检验；相关性分析用 Pearson 相关性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。绘图采用GraphPad Prism 9软件。

2 结果

2.1 各分组的D-二聚体浓度水平比较

孕中期的检测结果呈正态分布，孕早期和孕晚期的检测结果均呈非正态分布；孕晚期28 ～36+6周组D-二聚体浓度水平中位数为1.07 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周组D-二聚体浓度水平中位数为1.68 μg/mL；孕中期21 ～27+6周组超过正常D-二聚体参考值（0 ～0.5 μg/mL）上限19例，占70.37%；孕晚期28 ～36+6周组超过正常D-二聚体参考值上限57 例，占73.07%；孕晚期37 ～40+6周组超过正常D-二聚体参考值上限283 例，占77.53%；孕中期14 ～20+6 周、孕中期21 ～27+6周、孕晚期28 ～36+6周、孕晚期37 ～40+6周组D-二聚体浓度水平中位数比孕晚期0 ～13+6周组较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。≤35岁组D-二聚体浓度水平中位数比＞35 岁组较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各分组的D-二聚体浓度水平比较

2.2 年龄与孕妇D-二聚体浓度水平的关系

孕妇的年龄分布图见图1，孕妇年龄主要集中在23 ～35 岁。总研究对象514 例检测结果与年龄无相关性（P＞0.05），各个分组内的检测结果与年龄也无相关性（P＞0.05），各组相关性研究见表2。

图1 孕妇年龄分布图

表2 各组内检测结果与年龄相关性研究

2.3 孕妇D-二聚体浓度水平与孕周的相关性

孕妇血浆D-二聚体水平随孕周增加而逐渐升高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），呈正相关关系，见图2。

图2 D-二聚体浓度水平与孕周的相关性

3 讨论

D-二聚体产生开始于可溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体的过程，并需要活化凝血因子X Ⅲ、凝血酶和纤溶酶共同作用[5]。纤维蛋白聚合物被纤溶酶降解为各种较小的片段，称之为纤维蛋白降解产物，D-二聚体是其中的降解产物。健康人群正常生理状态下通常只有2%～3%的血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白，继而降解产生D-二聚体；所以通常正常健康人群血浆D-二聚体含量很低，如D-二聚体水平升高意味着可能人体发生凝血和继发性纤维蛋白溶解功能亢进[6]。本回顾性研究中孕中期14 ～20+6周组有16 例（51.61%）超过0.5 μg/mL，孕中期21 ～27+6周组有19 例（70.37%）超过0.5 μg/mL，孕晚期28 ～36+6周组有57 例（73.07%）超过0.5 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周组有283 例（77.53%）超过0.5 μg/mL；说明随着孕周的增加，D-二聚体浓度超过参考值的异常比例增加。罗璇等[7]于重庆医科大学附属第一医院的研究中显示，孕早期研究对象有42.20%超过正常值，孕中期研究对象有92.89%超过正常值，孕晚期研究对象更有98.85%超过正常值；该研究基本与本次的研究结果吻合。同时美国卡罗来纳医学中心的一份的研究报告中[8]，反映孕妇D-二聚体水平大于正常值的比例分别为孕早期50%大于正常值、孕中期为77%大于正常值、孕晚期为100%大于正常值，结果与本回顾性研究接近。ORITA 等[9]的研究结果显示大部分孕妇血浆D-二聚体水平在产后30 ～45 d 恢复至未孕状态水平，因此，不同孕期孕妇血浆D-二聚体水平浓度需要区别评估，以便准确、及时了解孕妇妊娠期的凝血异常情况，准确把握D-二聚体检测在妊娠期中的应用。同时，本研究中孕晚期28 ～36+6周组D-二聚体浓度水平中位数为1.07 μg/mL，大致为正常值上限的2 倍；孕晚期37 ～40+6周组D-二聚体浓度水平中位数为1.68 μg/mL，大致为正常值上限的3 倍。此结果与李红梅等[10]关于孕妇中孕组、晚孕组D-二聚体浓度分别为1.46（1.03，2.05）mg/L、1.70（1.20，2.43）mg/L 的结果相当。本研究≤35 岁组（n＝447）与＞35 岁组（n＝67）的D-二聚体浓度中位数分别为1.53（0.44，2.62）μg/mL、1.40（0.57，1.57）μg/mL，差异有统计学意义（P＜0.05），说明孕晚期高龄孕妇血浆D-二聚体水平低于适龄孕妇。但陆杲川等[11]在上海市第八人民医院的国内研究结果显示孕晚期高龄孕妇血浆D-二聚体水平高于适龄孕妇；而张小妹[12]于兰州大学第二医院的研究显示妊娠期及产褥期年龄≥35 岁的孕妇与＜35 岁的孕妇D-二聚体血浆浓度差异无统计学意义；其差异的原因可能是地域、样本量等多因素导致。同时，本研究的临产组、胎膜早破组、先兆临产组及先兆早产组的D-二聚体浓度中位数分别为2.03（0.66，3.40）μg/mL、1.81（0.22，3.41）μg/mL、1.63（0.49，2.76）μg/mL、1.27（0.47，2.07）μg/mL，说明临近分娩的孕妇的检测数值均较高。这是因为保持胎盘完整性与预防产后出血，孕妇妊娠期间体内发生一系列适应性的生理变化；发生凝血系统高度激活和纤溶系统继发性激活，两者保持动态平衡以维持孕妇生理性高凝状态，为母婴的安全提供生理保障[13-14]。但机体在形成上述生理保障的同时，也使孕妇患胎盘血管并发症与血栓性疾病风险概率升高。

女性的生育年龄在23 ～30 周岁之间为最佳时期，本研究孕妇年龄主要集中在23 ～35 岁，这一现象可能跟当前晚婚晚育的趋势相关，亦与我国二孩及三孩政策的相继放开，高龄孕产妇比例增加有关。另外，本研究对象514例检测结果与年龄无相关性（P＞0.05），其他各分组的D-二聚体血浆浓度与年龄的相关性研究显示均无相关性（P＞0.05）。与余毅等[15]于广州市妇女儿童医疗中心的研究孕晚期组各年龄段D-二聚体水平差异均无统计学意义结论接近。

同时，本研究显示孕妇血浆D-二聚体水平随孕周增加而逐渐增高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），并与刘学等[16]在重庆医科大学附属第一医院的研究结果健康单胎孕妇的血浆D-二聚体水平随孕周增加而逐渐升高结论一致。

综上所述，本研究不同孕期、不同年龄及各临产分组的孕妇血浆D-二聚体的水平差异情况，分析孕妇的主要年龄分布情况，并探讨了各组内检测结果与年龄相关性、不同孕周和血浆D-二聚体的相关性。这为D-二聚体在孕妇人群中的临床应用提供了参考依据，从而更有效地指导临床合理及准确掌握了孕妇凝血状态。同时，在文章中体现了第9 版《妇产科学》的临床参考或执行标准。