托法替尼联合传统DMARDs类药物治疗类风湿性关节炎临床效果观察

王小蕊,李文倩,解友邦,杨红艳

(青海省人民医院血液风湿免疫科,青海 西宁 810001)

类风湿关节炎是一种系统性、异质性的自身免疫性疾病,致残率高,多发于小关节,病情反复。研究[1-2]指出,类风湿关节炎若未能及时治疗,会造成肌肉病变,甚至引发物理功能障碍,给患者的日常工作和生活带来巨大影响。目前,临床上多采用生物抑制剂控制类风湿关节炎疾病活动,同时可有效控制心血管风险事件的发生,但Dai等[3]研究指出,肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)单克隆抗体等生物抑制剂可增加心律失常的发生率。故寻找一种安全可靠的方法治疗类风湿关节炎具有重要的临床意义。传统改善病情抗风湿药(Disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)类药物可缓解类风湿关节炎患者病情,但易出现胃肠道不适、肝功能损伤等不良反应,临床应用受限[4-5]。研究[6]指出,免疫功能与类风湿关节炎的发生与发展密切相关。托法替尼为一种新型口服药,可抑制类风湿关节炎患者已损伤软骨组织的进一步破坏及滑膜成纤维细胞的增殖,且可改善患者的免疫功能[7]。目前,国内尚缺乏有关托法替尼联合传统DMARDs类药物治疗类风湿关节炎的临床效果及对免疫功能影响的研究报道。鉴于此,本研究选取78例类风湿关节炎患者对此问题进行探讨,期望为增强类风湿关节炎患者临床治疗效果提供参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年7月至2022年2月收治的类风湿关节炎患者78例,随机分为观察组(39例)与对照组(39例)。病例纳入标准:符合类风湿关节炎的诊断标准[8];年龄≥18岁;处于早期活动期;均签署知情同意书。排除标准:合并造血系统疾病者;处于妊娠期或哺乳期;肝、肾等脏器功能不全者;伴有活动性感染性疾病者;合并恶性肿瘤者;对本研究治疗药物过敏者。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:采用传统DMARDs类药物治疗。口服甲氨蝶呤片(国药准字H22022674,2.5 mg/片),7.5～15 mg/次,每周1次;口服柳氮磺吡啶(国药准字H20051173, 0.25 g/片),1～2 g/d,或口服羟氯喹(国药准字H19990263,0.4 mg/片),0.2～0.4 g/d。治疗3个月。

1.2.2 观察组:在对照组基础上采用托法替尼(国药准字H20193281,5 mg/片)治疗,每次5 mg/次,每天2次。治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 病情活动度:治疗前后通过类风湿关节炎病情活动度评价标准(DAS28)[9]对患者病情活动度进行评价。

1.3.2 关节恢复情况:治疗前后记录两组患者关节肿胀数、关节触痛数及晨僵时间。

1.3.3 炎症反应:治疗前后分别采集患者4～5 ml静脉血,离心分离血清(3000 r/min 离心15 min,半径7 cm),通过酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-4(IL-4)、IL-10、IL-2、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-12水平。

1.3.4 免疫功能:治疗前后分别采集患者3～4 ml静脉血,通过CytoFLEX S型流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+、CD19+细胞水平,采用AU5800型全自动生化分析仪测定血清免疫球蛋白G(IgG)水平。

1.3.5 不良反应:记录两组皮疹、胃肠道反应、肝功能异常等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者DAS28评分比较 见表2。治疗后,两组DAS28评分降低,且观察组更低(均P<0.05)。

表2 两组患者DAS28评分比较(分)

2.2 两组患者关节恢复情况比较 见表3。治疗后,两组关节肿胀数、关节触痛数降低,且观察组更低(均P<0.05);两组晨僵时间缩短,且观察组更短(均P<0.05)。

表3 两组患者关节恢复情况比较

2.3 两组患者炎症因子水平比较 见表4。治疗后,两组血清IL-10、IFN-γ、IL-12水平降低,且观察组更低(均P<0.05);两组血清IL-4、IL-2水平升高,且观察组更高(均P<0.05)。

表4 两组患者炎症因子水平比较

2.4 两组患者免疫功能水平比较 见表5。治疗后,两组CD3+、CD4+、CD19+细胞水平升高,且观察组更高(均P<0.05);两组CD8+细胞水平、血清IgG水平降低,且观察组更低(均P<0.05)。

表5 两组患者免疫功能水平比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 见表6。两组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.557,P=0.711)。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病,能够累及多个关节组织,病理改变主要表现为血管翳、慢性滑膜炎等,引发滑膜增生,滑膜增生会产生侵蚀性绒毛,其可逐渐侵及软骨组织与层骨组织,引起关节功能障碍甚至关节畸形,严重威胁患者生活质量[10-11]。目前,临床上多采用生物抑制剂、非甾体抗炎药、传统DMARDs类药物、激素类药物等治疗类风湿关节炎,虽可改善患者病情,但存在个别药物不良反应多、价格昂贵等问题,临床应用受限[12]。因此,寻找一种有效、安全、经济的治疗方案用于治疗类风湿关节炎具有重要的临床意义。

本研究中,治疗后观察组DAS28评分、关节肿胀数、关节触痛数更低,晨僵时间更短,提示托法替尼联合传统DMARDs类药物治疗类风湿关节炎的临床效果显著,可改善患者疾病活动度、临床症状,与既往研究[13]类似。研究[14-15]指出,Th2可分泌IL-4、IL-10等细胞因子,Th1可分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子,促炎性Th1/抗炎性Th2不平衡与类风湿关节炎的发生及发展密切相关。本研究中,治疗后,观察组血清IL-10、IFN-γ、IL-12水平更低,血清IL-4、IL-2水平更高,提示托法替尼联合传统DMARDs类药物可减轻类风湿关节患者炎症反应,可能原因为托伐替尼可选择抑制细胞内Janus激酶3(JAK3)信号通路,对CD4+T细胞增殖产生一定的抑制作用,从而阻断IL-10、IL-2、IFN-γ、IL-12、IL-4等细胞因子的分泌与合成,最终减轻患者的炎症反应。动物研究[16]表明,托法替尼可减轻大鼠脑组织炎性细胞浸润。

在类风湿关节炎中,细胞因子在一个复杂的调节网络中起作用,通过不同的细胞内激酶途径发出信号,调节免疫细胞和其他白细胞的募集、激活和功能[17]。临床研究[18]表明,血清IgG水平与类风湿关节炎疾病程度关系密切,能够作为辅助诊断类风湿关节炎的重要指标。CD3+、CD4+、CD19+、CD8+均能够反映人体免疫功能,T淋巴细胞亚群功能失调表现为CD8+比例上升,CD4+、CD3+比例下降,B细胞功能失调表现为CD19+下降,机体细胞免疫功能失调后会降低患者免疫能力,不利于类风湿关节炎患者病情好转[19-20]。本研究中,治疗后观察组CD3+、CD4+、CD19+细胞水平明显更高, CD8+细胞水平、血清IgG水平明显更低,提示托法替尼联合传统DMARDs类药物可改善类风湿关节炎患者免疫功能,可能原因为JAK是一种胞内酶,可传导细胞膜上的生长因子或细胞因子-受体相互作用所产生的信号,从而影响细胞免疫功能与细胞造血过程,而托法替尼为一种JAK抑制剂,故可改善患者免疫功能。国外有研究[21]指出,托法替尼可改善类风湿关节炎患者免疫功能,与本研究结果类似。

本研究中,两组不良反应总发生率比较无统计学差异,提示托法替尼联合传统DMARDs类药物治疗类风湿关节炎安全性良好,值得推广使用。

综上所述,托法替尼联合传统DMARDs类药物治疗类风湿关节炎临床效果确切,可改善患者疾病活动度、临床症状,减轻炎症反应,改善免疫功能,且安全性良好。