通鼻消涕颗粒对慢性鼻窦炎患者全身免疫功能及炎症因子的影响

吴敏曼 王旋 谭凌翔 和莹 马越 郭兆刚 黄春江 张玲

慢性鼻窦炎（CRS）的病因、生理及病理机制复杂，随着研究深入，机体免疫机制在CRS 发生发展中的作用受到越来越多的重视。有学者在CRS 患者鼻内镜手术疗效分析中通过检测术前术后外周血免疫细胞水平，表明不同细胞免疫功能状态对患者术后康复有不同影响[1]。在我们的前期临床疗效观察中，通鼻消涕颗粒能够明显改善CRS 患者的主观症状及其鼻黏膜的充血肿胀，但目前尚缺乏客观的数据支持，本研究将对服用通鼻消涕颗粒的CRS 患者，检测其外周血血细胞、免疫球蛋白及免疫细胞水平，探讨通鼻消涕颗粒是否通过改善全身免疫功能并减少炎性细胞因子水平从而达到“扶正驱邪”的治疗效果。

资料与方法

1 研究对象

收集2020 年1 月～2021 年3 月，于云南省中医医院耳鼻喉科就诊的慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的患者。使用单盲法随机分为实验组和对照组，实验组为通鼻消涕颗粒组（36）例，其中男22 例，女14 例，年龄16～68 岁，平均41 岁；对照组为克拉霉素片组（36 例）,其中男20 例，女16 例，年龄15～58 岁，平均39 岁。分组方法是按照接诊顺序将患者编号1～72 号，单号为实验组，双号为对照组。经统计分析，两组患者在接受治疗前，基线均衡可比（P＞0.05）。本研究方案通过云南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（批件号：YL[2022]伦审字（032）-02）。患者均签署知情同意书。

纳入标准：符合诊疗指南（昆明2012）[2]对慢性鼻窦炎不伴鼻息肉型的标准；年龄于18-65 岁间；中医证型辨为肺经蕴热型、脾胃湿热型、胆腑郁热型的患者；知情同意，可按要求完成本次实验研究。

排除标准：排除鼻眼、鼻颅底的严重并发症；排除严重的全身疾病；排除妊娠期患者；排除中医证型为肺脾气虚型鼻窦炎；排除2 周内全身或局部使用抗生素或类固醇激素等药；排除1 月前患全身感染性疾病者。

2 研究方法

2.1 给药方法

实验组：给通鼻消涕颗粒15g，口服，2 次/d，共用药1 月。

对照组：给克拉霉素片0.25g（商品名克拉仙）/次，口服，1 次/d，共用药1 月。

2.2 临床实验研究

于服药前、服药后2 周、1 月抽血查全身免疫功能相关指标及细胞因子水平。

2.3 抽血查血常规

2.4 全自动特定蛋白分析仪（免疫比浊法）测定血清IgG、IgM、IgE 水平

所有研究对象均抽取清晨空腹坐位静脉血2mL，于离心机中2500r/min 离心2min，分离血清，采用免疫比浊法（美国贝克曼IMMAGE）测定IgG、IgM、IgE 水平。

2.5 流式细胞仪测定外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD16+、CD56+、CD19+细胞比率

所有研究对象均抽取清晨空腹坐位静脉血5ml，加入肝素钠，于离心机中3000r/min 离心10 min，弃上清液，采用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特EPICS-XL）进行淋巴细胞亚群检测。

2.6 流式荧光法测定外周血CRP、NF-κB、IL-6、IL-8

所有研究对象均抽取清晨空腹坐位静脉血5ml，于离心机中3000r/min 离心10min，留取上清液，采用流式荧光法测定，流式荧光实验方法和实验步骤将严格按照实验说明书认真进行。试剂盒可从美国TPI 公司和Cayman 公司购买。

2.7 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件中的单因素方差分析和配对t检验进行统计分析，对比服药前、服药后各个阶段血液中免疫指标的含量变化，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

通鼻消涕颗粒组及克拉霉素片组治疗前后血常规中WBC、NC、EOS 含量比较见表1；血清免疫球蛋白（IgG、IgM、IgE）水平见表2；外周血淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD16+、CD56、CD19）水平见表3、表4；外周血炎性细胞因子（CRP、NF-κB、IL-6、IL-8）水平见表5。在两组治疗前及治疗后血清免疫球蛋白、外周血淋巴细胞亚群水平差异无统计学意义（P＞0.05）。两组外周血炎性细胞因子水平在治疗前与治疗2 周后差异无统计学意义（P＞0.05），在治疗前与治疗1 月后水平差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后血WBC、NC、EOS 含量比较（）

表1 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后血WBC、NC、EOS 含量比较（）

注：组内治疗2 周与治疗前比较，P＞0.05；组内治疗1 个月与治疗前比较，P＞0.05；组间治疗2 周比较，P＞0.05；组间治疗1个月比较，P＞0.05。

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表2 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后血清IgG、IgM、IgE 含量比较（）

表2 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后血清IgG、IgM、IgE 含量比较（）

注：组内治疗2 周与治疗前比较，P＞0.05；组内治疗1 个月与治疗前比较，P＞0.05；组间治疗2 周比较，P＞0.05；组间治疗1 个月比较，P＞0.05。

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表3 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+细胞比率（）

表3 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+细胞比率（）

注：组内治疗2 周与治疗前比较，P＞0.05；组内治疗1 个月与治疗前比较，P＞0.05；组间治疗2 周比较，P＞0.05；组间治疗1 个月比较，P＞0.05。

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表4 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CD16+CD56+、CD19+细胞比率（）

表4 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CD16+CD56+、CD19+细胞比率（）

注：组内治疗2 周与治疗前比较，P＞0.05；组内治疗1 个月与治疗前比较，P＞0.05；组间治疗2 周比较，P＞0.05；组间治疗1 个月比较，P＞0.05。

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表5 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CRP、NF-κB、IL-6、IL-8（）

表5 慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒组或克拉霉素片组治疗前后外周血CRP、NF-κB、IL-6、IL-8（）

注：组内治疗2 周与治疗前比较，P＞0.05；组内治疗1 个月与治疗前比较，P＞0.05；组间治疗2 周比较，P＞0.05；组间治疗1 个月比较，P＞0.05。

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讨论

云南省中医医院郭兆刚教授认为，慢性鼻窦炎“始于邪,成于热,酿脓涕,久致虚,兼痰瘀”，病程的中心环节是邪伏于窦腔,灼腐而化脓。所以,鼻窦炎的治疗应以“断绝脓源、通窍畅窦、排脓引流”为主[3]。为方便广大患者，郭兆刚教授根据多年临床及用药经验，研制了中成药通鼻消涕颗粒，于1997 年注册为院内制剂，经云南省食品药品监督管理局批准生产。其主要成分是黄芪20g、荆芥15g、辛夷12g、苍耳子12g、白芷15g、藿香15g、茵陈12g、皂刺12g、黄芩10g、桔梗10g、金银花12g、鱼腥草12g、败酱草10g、川芎10g、甘草6g。通鼻消涕颗粒在我院临床上应用多年，在我科已经作为慢性鼻-鼻窦炎的主要用药，主要针对肺经蕴热型、胆腑郁热型和脾胃湿热型鼻窦炎有效，治疗有效率达85%，而无明显毒副作用[4，5]。临床上观察，通鼻消涕颗粒能够明显改善慢性鼻窦炎的主观症状，明显改善鼻黏膜充血肿胀。本课题通过临床实验研究为其提供客观实验数据支持。

慢性鼻窦炎之所以顽固难治，容易反复发作，其重要发病机制在于，除了局部的鼻黏膜免疫防御机能低下外，患者自身的全身免疫机能不足也是重要因素[6-8]。根据目前研究，外周血及病理组织中嗜酸性粒细胞百分比对判断其预后有较明确的意义[9]。据本次研究，见表1，克拉霉素片及通鼻消涕颗粒均不能调控血常规中WBC、NC、EOS 水平。虽然有研究表明[10]，CRS 患者血清IgE 水平高于正常人，但根据表2，克拉霉素片及通鼻消涕颗粒均不能通过调控免疫球蛋白达到治疗效果。根据研究[1]，功能性鼻内镜术后患者淋巴细胞亚群水平能影响患者预后状态，但据本次研究见表3、表4，克拉霉素片及通鼻消涕颗粒均不能调控淋巴细胞亚群水平。说明以上两药对全身免疫功能影响不大。

C 反应蛋白（CRP）、NF-κB、IL-6、IL-8 是机体炎症反应中敏感的标记物及介导物。CRP 在正常机体中含量非常低，但当机体出现炎症或受到损伤后超敏CRP 水平会在数小时内大幅度升高，因此超敏CRP 是目前公认的诊断机体慢性炎症及急性感染的敏感指标[11]。有研究表明[12]，CRS 患者血清中CRP水平异常升高，本研究结果显示通鼻消涕颗粒及克拉霉素片在治疗1 月后均能下调CRP，表明通鼻消涕颗粒具有抗炎的功效。

NF-κB 参与许多炎症反应相关基因的表达与调控因子，是炎症反应的核心因子，并在机体的免疫应答中发挥着重要的作用[13-16]。IL-6 作用于炎症细胞，不仅促进嗜酸性粒细胞等炎症细胞的聚焦及活化，同时促进炎症细胞进一步合成并释放多种细胞因子，这种恶性循环使鼻黏膜炎症持续存在并加重，从而参与慢性鼻窦炎等疾病的发生进展过程。IL-8 属于全身炎症反应一种重要的炎症因子，可促使中性粒细胞在病灶部位聚集从而引起机体局部炎症反应的发生，IL-8 趋化的中性粒细胞与CRS 的严重程度呈正相关[17]。研究发现大环内酯类抗生素的作用机制是通过抑制NF-κB 来抑制IL-6、IL-8等炎性细胞因子[18]，而这与本次研究结果一致，服用克拉霉素1 月后CRS 患者血清CRP、NF-κB、IL-6、IL-8 均下降，值得注意的是，根据表4，两组在治疗1 月后炎症因子的组间水平无差异（P＞0.05），说明通鼻消涕颗粒的作用机制之一可能与大环内酯类抗生素相同。

本研究发现慢性鼻窦炎患者口服通鼻消涕颗粒或口服克拉霉素片1 个月对全身免疫功能影响不大，但可减少血清中CRP、NF-κB、IL-6、IL-8 水平。说明通鼻消涕颗粒可通过减少血清中炎症因子水平达到治疗效果，这为通鼻消涕颗粒治疗慢性鼻窦炎提供客观实验依据。这不但提高了其科学内涵，而且能更好地指导临床用药。因此，具有一定的科学理论意义和临床应用价值。