基于数据挖掘分析姜之炎教授治疗小儿腺样体肥大的用药规律

梅思益,姜之炎

(1. 上海中医药大学附属第七人民医院,上海 200137;2. 上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032)

腺样体(又称咽扁桃体)是位于鼻咽顶后部的一群淋巴组织,是人体重要的免疫器官,2～10岁是腺样体的发育期,于6～7岁发育至最大,12岁后逐渐萎缩,多数在成年后消失[1]。腺样体肥大(adenoid hypertrophy,AH)是由于炎症反应反复刺激引起的腺样体病理性增大,临床上以鼻塞、打鼾、张口呼吸、睡眠呼吸暂停、注意力不集中为主要表现[2]。有研究表明,6～15岁小儿中25%可观察到AH,7岁小儿的发病率为39%[3]。若治疗不及时,长期张口呼吸可导致面颚骨发育异常,形成腺样体面容[4],同时会伴有鼻窦炎、中耳炎、小儿阻塞性睡眠呼吸暂停等并发症,严重影响患儿的生活质量和生长发育[5]。西医目前认为腺样体切除术是小儿AH最有效的治疗手段[6],但许多患儿家长对于其复发率和并发症仍有一定的担忧。相对于西医治疗,中医药治疗疗效显著、不良反应少,其改善临床症状和体征作用颇佳。目前各医家对于小儿AH的病因病机和诊断思路各有特色,其选方用药颇为复杂,而数据挖掘的应用可以不局限于个体的精确度,通过建立数据库在复杂的选方用药中发现其内在规律,从海量的数据中汲取其潜在的又极具价值的信息,使其研究结果更加适应临床的实际运用[7]。姜之炎教授是上海中医药大学附属龙华医院儿科主任医师,博士生导师,从事中医、中西医结合临床工作近40年,对于小儿AH的中医治疗有其非常丰富的临床经验。本文通过统计学和数据挖掘方法回顾性分析姜之炎教授2019年1月—2020年12月临床上诊治小儿AH的用药规律,初步探索其治疗小儿AH的用药思路和经验。

1 资料和方法

1.1数据来源 所有数据来源于上述时期上海中医药大学附属龙华医院经姜之炎教授门诊诊治的AH患儿,共计316例患儿1 247诊次。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 参照《实用小儿耳鼻咽喉科学》[2]和《小儿腺样体肥大引发睡眠呼吸障碍的中医诊疗专家共识》[8]制定。①临床症状:鼻塞,流涕,张口呼吸,打鼾,睡眠时呼吸暂停,注意力不集中,部分患儿出现腺样体面容等。②鼻内窥镜检查:Ⅰ度阻塞,腺样体阻塞后鼻孔25%以下;Ⅱ度阻塞,腺样体阻塞后鼻孔26%～50%;Ⅲ度阻塞,腺样体阻塞后鼻孔51%～75%;Ⅳ度阻塞,腺样体阻塞后鼻孔76%～100%;Ⅲ度以上伴有临床症状为腺样体肥大。③影像学检查:以腺样体最突出点至颅底骨面的垂直距离为腺样体厚度A,硬腭后端至翼板与颅底交点间的距离为鼻咽部的宽度N。A/N≤0.60属正常范围;A/N在0.61～0.70之间属中度肥大;A/N≥0.71即为病理性肥大。

1.2.2中医辨证标准 参照《中医耳鼻咽喉科学》[9]并结合临床特点制定辨证标准。脾虚痰阻证:鼻塞,打鼾,张口呼吸,神疲倦怠,消瘦,面色萎黄,纳呆,大便溏薄;舌质淡,苔薄白腻,脉滑。

1.3纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准;②年龄3～12岁;③所纳入的中药处方具有完整的患儿信息,处方中的中药和用量记录清楚。

1.4排除标准 ①有严重的鼻中隔偏曲者及其他器质性疾病导致呼吸不畅和鼻阻塞者;②伴有严重的心、肝、肾、血液及神经系统原发性疾病者;③处方中基本信息及相关诊疗资料不全者;④对目前已知药物有变态反应者。

1.5建立数据库 通过临床整理,将符合要求的病例信息经医院信息系统导出至Microsoft Excel 2016,为患儿建立数据库。主要包括患儿姓名、性别、年龄、种族、就诊时间、上次就诊时间、就诊次数、中西医诊断、中医证型诊断、中医方药等。

1.6数据规范 将处方中出现的药物名称、性味归经等参照《中华人民共和国药典(一部)》[10]和全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[11]进行规范化处理,如“象贝”规范为“浙贝母”,“米仁”规范为“薏苡仁”等。

1.7数据统计与分析 本研究将收集的临床数据通过Microsoft Excel 2016建立数据库,将其导入IBM SPSS Statistics 26软件进行频数统计和聚类分析,并通过IBM SPSS Modeler 18软件运用Apriori算法的关联规则进行数据挖掘分析,得到高频药物、药对及处方。

2 结 果

2.1中药频数统计 316例AH患儿1 247诊次中,共计178种药物,累积用药23 814次。其中用药次数最多为苍术,共1 239次,频率1(单味药用药频数/医案数)为99.35%,频率2(单味药用药频数/总体用药频数)为5.20%,其次为薏苡仁和辛夷,用药次数最少者为薄荷、补骨脂、川牛膝、党参、独活等27味药,仅1次,频率1为0.08%,频率2为0.004%。使用频数排名前20位的中药见表1。

表1 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿高频常用药(频次≥360次)

2.2中药分类频数分析 参照“十三五”规划教材《中药学》[11]将中药分类21种,统计其总有效数据23 814次。其中中药分类使用频次最高的前5名为化痰药占15.94%(3 796次),解表药占14.21%(3 384次),补虚药占12.61%(3 004次),化湿药占12.02%(2 862次),清热药占10.89%(2 594次)。见表2及图1。

图1 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药分类频次雷达图

表2 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药分类频数

2.3中药药性频数分析 参照“十三五”规划教材《中药学》[11]将药性分为寒、热、温、凉、平,每味中药对应一种药性,统计其总有效数据为23 814次。其中药性频数最多的是温性中药,共9 944次,占41.75%,其次为寒性中药占30.73%(7 319次),平性中药占17.07%(4 066次),凉性中药占10.41%(2 480次),药性频数最少是热性中药共5次,占0.02%。

2.4中药药味频数分析 参照“十三五”规划教材《中药学》[11]将药味可分为酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩,每味药对应多种药味,统计其总有效数据为34 481次。其中药味频数最多的是辛味中药,共12 005次,占34.81%,其次为苦性中药占27.31%(9 418次),甘性中药占25.19%(8 687次),淡性中药占4.19%(1 447次),咸性中药占4.04%(1 394次),涩性中药占3.29%(1 134次),药味频数最少是酸性中药占1.15%(396次)。见表3及图2。

图2 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药药味频次雷达图

表3 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药药味频数

2.5中药归经频数分析 参照“十三五”规划教材《中药学》[11]统计中药归经,每味中药可归属多条经脉,统计其总有效数据为61 157次。高频中药排名前3的归经类型为肺经占25.16%(15 390次),胃经占19.14%(11 709次),脾经占14.56%(8 906 次)。见表4及图3。

图3 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药归经频次雷达图

表4 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药归经频数

2.6高频中药关联规则分析

2.6.1中药二项关联规则 运用IBM SPSS Modeler 18中Apriori算法对高频药物进行关联规则分析,通过提升药对或药组的支持度来挖掘中药之间的强关联关系,更加清晰直观展示药物之间的关联强弱。设置最低支持度60%,最小规则置信度90%,最大前项数2,筛选出具有配伍意义的5个组合。见表5。

表5 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿药物二项关联规则表

2.6.2中药三项关联规则 设置最低支持度60%,最小规则置信度90%,最大前项数3,进行关联规则分析,筛选出具有配伍意义15个组合。见表6。

表6 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿药物三项关联规则表

2.6.3复杂网络关联图 运用IBM SPSS Modeler 18中Apriori算法对高频药物和其他药物同时出现频率通过图形展示。见图4。

图4 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿中药复杂网络关联

2.7高频药物聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 26对26味高频中药进行系统聚类分析,聚类方法采用组间链接法,距离测量采用皮尔逊相关性,以树状图格式输出,结合姜之炎教授的临床用药经验和用药频数进行分类,标度在15～20,共可分为4类。类1:苍术、薏苡仁、黄芩、辛夷、石菖蒲、丝瓜络、夏枯草、浙贝母、甘草;类2:金荞麦、白芷、皂角刺、鹅不食草、川芎、红景天;类3:莱菔子、芥子、紫苏子、桑白皮、地骨皮;类4:防风、白术、黄芪、山药。见图5。

图5 姜之炎教授治疗腺样体肥大患儿高频药物聚类分析情况

3 讨 论

根据药物功效分析统计,其组成方药中用药分类以化痰药、解表药、补虚药、化湿药为主,共占比54.78%。化痰药使用最多为浙贝母、紫苏子、桑白皮、芥子,其使用频次均大于200次。姜之炎教授认为本病病理因素在于“痰”,由于儿童稚阳未充,稚阴未长,肺脾两虚,脾失运化,肺失肃降,水湿内生,凝聚成痰,上蒙鼻窍,故其重用化痰药以达燥湿化痰通窍之效,对于治疗儿童AH有着显著的疗效。其次为解表药,使用频率较多的为辛夷、白芷,其性辛散轻扬,主要以辛散芳香通窍为主要功效,辛夷、白芷两者均为治鼻之要药,外能祛风散寒,内升肺脾清气,以达鼻窍通畅。现代药理研究表明,辛夷、白芷都具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用[12-13]。补虚药的高频使用药物为甘草、黄芪、白术、山药等,补虚药分为补气药、补阳药、补血药、补阴药,本病以补气药为主。《素问·评热论》说“邪之所凑,其气必虚”,AH患儿病程日欠,邪羁久留,正气虚损,故以补气药扶正祛邪,固表止汗。同时,补气药有助于增强体质,调节免疫功能[14]。化湿药的高频药物为苍术,《纲目》中认为苍术“治湿痰留饮”,清代《本草崇原·本经上品》中记载“凡欲运脾,则用苍术”,故重用苍术运脾之功,辅以燥湿化痰之效,治脾虚痰阻之症,是姜之炎教授治疗儿童AH的核心药物。现代药理研究表明,苍术具有保护肠道,增强肠道运动,促进消化吸收作用[15]。

根据药味频数统计显示,辛味药物占比34.81%,苦味药物占比27.31%,甘味药物占比25.19%,表明姜之炎教授治疗儿童AH的药物多以辛散、苦燥、甘缓为主。由于儿童脏腑娇嫩,肺卫不固,导致早期AH形成多因外邪袭表所致,辛者“能散、能行”,有发散、行气之功,叶天士认为“络以辛为泄,辛散横行入络”,提出辛润通络理论。儿童AH病情迁延不愈,久病痰湿入络,予以辛味药宣络散结,化湿通窍,故常用辛夷、白芷等辛味药透过肺卫肌肤辛散邪气,解表通窍,调和营卫。苦者“能泄、能燥”。儿童纯阳之体,易伤津灼肺,肺气不降,津液输布失调,湿热生痰,形成本病,予以苦味药清热泄湿,故常用黄芩、浙贝母等苦味药清热化痰除湿。《素问·脏气法时论》中记载“脾苦湿,急食苦以燥之”,脾喜燥恶湿,本病体内湿邪过甚,困遏脾气,脾气不升,则痰湿内生,用以苦味之品燥化湿邪,故常用苍术、厚朴等苦味药运脾燥湿化痰。儿童嗜喜肥甘厚味,脾失运化,甘者“能补、能和、能缓”,故在其中起到调和补益之功,使脾运有常,故常用山药、黄芪、白术等甘缓药物健脾利水化湿,另甘草可提高中药口感,加强患儿的接受程度。

根据药性分析频数统计显示,温性药物占比41.75%,寒性药物占比30.73%。温性药主要以苍术、辛夷、石菖蒲等运脾通窍药物为主,姜之炎教授认为儿童AH多因脾虚痰阻导致[16],脾为生痰之源,故脾虚则湿盛,湿盛则痰多。脾为阴土,喜燥恶湿,湿为阴邪,其性黏滞,湿邪困脾,易阻气机,损伤脾阳,水液代谢失常,故多为寒湿痰饮。张仲景在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》中指出:“病痰饮者,当以温药和之。”故用以温化痰湿,升运清阳,则津液输布得常,痰饮自去;寒性药以黄芩、浙贝母、夏枯草、射干等清热燥湿化痰药物为主,儿童AH多由痰湿所致,由于儿童“易寒易热”的病理特点,亦有寒湿湿热之分,故予寒品以清热化痰除湿。

根据药物归经频数分析,其中频数最高的是肺经(25.16%),其次是胃经(19.15%)和脾经(14.56%),归肺经药多用辛夷、黄芩、浙贝母、金荞麦等清热解表、化痰通窍药。儿童脏腑娇嫩,外邪袭体,首犯于肺,肺灼伤津,则肺失宣肃,肺卫不固,水道不利,易生痰湿,故以选用肺经药物宣肺散邪营卫,清热化痰通窍。脾胃药多以苍术、薏苡仁、白术等药物运脾和胃,燥湿化痰。脾胃乃后天之本,气血生化之源,儿童的生长发育过程所需的气血津液都依赖于脾胃运化而成,若脾胃功能不足导致本元不固,邪盛正衰。现代医学研究表明, 大多脾胃药都有调节肠道菌群、促进肠胃蠕动等作用[17-19],故用入脾胃两经药物健脾强胃,补益气血。

通过对高频药物进行二项、三项的关联规则分析,体现了姜之炎教授在治疗小儿AH时用药个性。二项关联规则结果显示,主要以苍术、薏苡仁;石菖蒲、丝瓜络;辛夷、黄芩;夏枯草、浙贝母;浙贝母、牡蛎等药物配伍。三联药物关联规则表中以苍术、薏苡仁、黄芩、辛夷、石菖蒲、丝瓜络、夏枯草、浙贝母、甘草、牡蛎为主,均是治疗儿童AH的核心药物。

聚类分析是根据数据的相似和差异程度,通过数学工具将不同属性特征聚集成不同类别的统计学方法,其结果具有全面性和客观性[20]。根据姜之炎教授的临床用药经验和用药频数进行分类,共聚类挖掘得出4个常用类方,其中类1方(苍术、薏苡仁、黄芩、辛夷、石菖蒲、丝瓜络、夏枯草、浙贝母、甘草)为姜之炎教授治疗小儿AH的核心经验方。方中苍术燥湿健脾,祛风散寒,为运脾之要药,薏苡仁健脾渗湿,两者相须以运脾化湿;辛夷入肺经通鼻窍,石菖蒲开窍豁痰,黄芩清热燥湿,三者宣通鼻窍;丝瓜络、夏枯草、浙贝母、牡蛎合用具有清热散结化痰之功;甘草调和诸药。全方奏以运脾燥湿化痰、开窍通络之效,在临床上运用运脾通窍化痰方治疗儿童AH疗效显著[21]。

类2方为金荞麦、白芷、皂角刺、鹅不食草、川芎、红景天。方中白芷宣通鼻窍,鹅不食草通窍消肿,皂角刺消肿排脓,三者合用加强通窍之功;金荞麦清热解毒除湿,川芎、红景天合用加强行气活血之功。AH多有痰湿上蒙鼻窍,凝聚鼻咽之间,形成AH,故患儿经常伴有鼻塞不适和腭扁桃体肿大。若患儿反复鼻炎、扁桃体炎,迁延不愈,可选用此方药物进行配伍。

类3方为芥子、紫苏子、莱菔子、桑白皮、地骨皮,此类方是泻白散和三子养亲汤化裁而成。方中芥子温肺利气化痰,紫苏子降气化痰,止咳平喘,莱菔子消食导滞,行气化痰。AH主要病理因素为“痰”所致,此三者皆为治痰之药,又在治痰之中各取所长,故重用化痰之功治疗本病。《本草求真》中记载:“桑白皮,专入肺,辛甘性寒,善入肺中气分,泻火利水,除痰泄气。”《本草新编》曰:“地骨皮,即枸杞之根也。性甚寒凉……解传尸有汗肌热骨蒸,疗在表无汗风湿风痹,去五内邪热,利大、小二便,强阴强筋,凉血凉骨。”基于本病病理病机因素,两者共用可达祛痰除湿、理气通络之功。

类4方为防风、白术、黄芪、山药,其为玉屏风散加减,具有益气固表止汗之效,配以山药健脾益肺之功。AH病程后期,病情缠绵,迁延不愈,儿童形气未充,邪羁久留,营卫不固,正气虚损,予以本方扶正祛邪固表,提高患儿免疫功能。现代药理研究表明,玉屏风散具有调节免疫、抗感染、抗衰老等作用[22]。

综上所示,姜之炎教授基于小儿肺脾常不足的生理特点,提出小儿AH多因脾虚痰湿所致,治以运脾通窍为基本原则。本研究通过数据挖掘分析得到的组方用药规律,初步揭示了姜之炎教授治疗小儿AH的用药特色和配伍规律,客观反映了其临床经验和学术思想,为姜之炎教授临证经验的深入挖掘提供了数据支持,为临床治疗小儿AH提供了思路。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。