中医药辨证治疗绝经相关睡眠障碍的前瞻性队列研究

翟子琦,李盛楠,徐莲薇

(上海中医药大学附属龙华医院,上海 200023)

绝经是每一个女性生命进程中必须面对的生理过程,其本质是卵巢功能衰竭。卵巢功能开始衰退后,机体性激素出现波动或减少,女性出现一系列绝经相关症状,其中睡眠障碍的发生率为37.0%～75%[1-2]。睡眠障碍即为无法获得充足的睡眠时间和睡眠深度,长期睡眠障碍会影响绝经期女性的正常工作生活和身心健康,出现焦虑抑郁情绪,降低其生活质量。同时,现代社会的女性面临更大的心理压力,焦虑抑郁情绪比较常见,进一步造成女性的睡眠障碍,严重困扰着广大中老年女性。世卫组织统计显示,到2030年世界范围内围绝经期女性的数量高达12亿,我国的围绝经期女性的数量将增至2.8亿[3-4],其中超过90%的女性会出现绝经相关症状[5]。目前西医治疗方法可以分为药物治疗和非药物治疗。药物治疗主要包括激素补充疗法(hormone replacement therapy, HRT)、安眠药(分为苯二氮类药物、非苯二氮类药物)、巴比妥类、褪黑素类药物等;非药物治疗主要包括物理疗法、饮食疗法、心理疗法、运动疗法等。西药能够在短时间内快速改善绝经患者的睡眠状况,但是长期使用会产生药物依赖和药物耐受等不良反应,且停药后易复发,患者对于长期接受西药治疗具有一定的抵触情绪。所以,寻求一种有效的、患者更易接纳的治疗方法至关重要。祖国医学认为机体只有在阴阳平衡、脏腑调和、气血充足、心血得静、心神得宁的情况下,人体才能拥有正常的睡眠状态。绝经前后的女性因年老体弱、肝肾亏虚、天癸耗竭、气血不足等功能下降,导致体内阴阳失衡,脏腑功能紊乱,出现绝经相关的一系列症状。其中,肾精亏耗、冲任不调是绝经相关睡眠障碍的根本原因,卫气虚弱、肝血亏虚、心脾两伤、阳不入阴、阴阳失衡是睡眠障碍发生的直接原因。中医从整体观念出发,以辨证论治为法,临证时多从肾、心、脾、肝等脏腑进行论治,疗效颇佳。本前瞻性队列研究旨在观察中医药辨证治疗绝经相关睡眠障碍的有效性和安全性,为绝经相关睡眠障碍的中医治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1西医诊断标准

1.1.1绝经综合征诊断标准 参照《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》[6]及第3版《妇产科学》[7]修订:①年龄>40岁;②月经紊乱或绝经的同时出现血管舒缩症状、精神神经症状、泌尿生殖道萎缩症状及骨质疏松等;③促卵泡刺激素(FSH)>10 IU/L。

1.1.2睡眠障碍诊断标准 参照《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》[8]、刘贤臣等[9]对匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表的信度和效应分析及冯国双等[10]的PSQI量表评分标准修订:①以睡眠障碍为主诉,包括入睡困难、睡眠维持困难、比预期起床时间更早醒来、醒后不能再次入睡等症状;②上述睡眠障碍症状每周发生频率≥3次,持续时间1个月以上;③睡眠障碍引起日间功能损害,可见疲劳乏力,缺乏精力,记忆力下降,注意力、专注力降低,日间嗜睡,对睡眠质量感到担忧等症状或妨碍社会功能活动;④排除睡眠障碍与精神障碍或任何一种躯体疾病有关;⑤PSQI量表评分≥8分。

1.1.3中医诊断标准 参照《中医妇科学》[11]及《中医内科学》[12]制定,主症:①绝经前后,经期不规则(先期或后期),经量少甚或闭经;②入睡困难、多梦易醒,醒后难以入睡,醒后疲劳乏力,早醒,甚或整夜不眠。次症:①眩晕耳鸣,潮热盗汗,五心烦热,心悸怔忡;②形寒肢冷,腰膝酸软,腹胀纳呆,大便溏薄,夜尿频繁,带下量多质稀色清;③急躁易怒,头晕胀痛,口苦口干,大便秘结;④胸闷痰多,嗳气恶食;⑤神疲乏力,心悸健忘,面色少华,爪甲色淡。舌脉:舌红或淡,苔薄白或黄,脉细弦或滑数。其中主症必备,次症兼有1项或以上,参考舌脉即可诊断。

1.2纳入标准 ①年龄>40岁且≤60岁;②符合绝经综合征和睡眠障碍的西医诊断标准及中医辨证标准;③自愿参与本研究,并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①既往有与绝经无关的睡眠障碍者;②合并严重躯体疾病和(或)严重脑、心、肾、肝等器质性病变和(或)恶性肿瘤者和(或)活动性甲状腺疾病者;③既往患有血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮疾病者;④已知或怀疑妊娠者;⑤原因不明的阴道出血、子宫内膜增生者;⑥近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓性疾病者;⑦既往对已知药物成分过敏者;⑧近3个月自行使用药物治疗睡眠障碍者;⑨近3个月参加其他临床试验者;⑩既往诊断为呼吸暂停综合征者;既往有夜惊、梦魇、睡行症、嗜睡症等疾病者;拒绝签署知情同意书者。

1.4剔除标准 ①误纳入不符合纳入标准者;②纳入后未曾使用试验用药者;③在随机化之后没有任何数据者。

1.5脱落标准 ①试验过程中出现严重合并疾病和(或)严重不良反应事件者;②未遵循本研究方案,纳入后拒绝用药者;③主动提出退出试验者;④未按时复诊随访或失访者。

1.7一般资料 本研究于2020年12月通过上海中医药大学附属龙华医院医学伦理审查委员会审核批准(2020LCSY093)。收集2021年1月—2022年3月在上海市质控中心的22家医院治疗的200例绝经相关睡眠障碍患者资料,因为疫情关系,脱落12例,出组188例。其中中药队列组96例,激素队列组92例,2组年龄、身高、体重、体质指数(BMI)等基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组绝经相关睡眠障碍患者年龄、身高、体重及BMI比较

1.8治疗方法

1.8.1中药队列组 采用中医药具体辨证方法进行施治,如滋补肝肾法、交通心肾法、健脾疏肝法、补益心脾法、滋阴清热法等。中药每日1剂水煎200 mL,分早晚2次饭后顿服,以28 d为1个周期,共治疗3个周期。除试验用药外,观察期间禁止使用治疗本病的其他中药、西药及综合治疗,同时嘱患者少食生冷刺激油腻之品。

1.8.2激素队列组 采用绝经激素治疗。其中采用芬吗通(1/10 mg)(Abbott Healthcare Products B.V,国药准字H20150346) 或芬吗通(2/10 mg)(Abbott Healthcare Products B.V.,国药准字H20150345)治疗32例,每日口服1片,以28 d为1个周期,共服用3个周期; 采用替勃龙(2.5 mg)(N.V.ORGANON,国药准字H20120036,商品名:利维爱)治疗60例,每日口服 1 片,以28 d为1个周期,共服用3个周期。除试验用药外,观察期间禁止使用治疗本病的其他中药、西药及综合治疗。同时嘱患者少食生冷刺激油腻之品。

1.9观察指标

1.9.1主要疗效指标 治疗前及治疗1个月、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末评估2组患者PSQI量表评分。

1.9.2次要疗效指标 治疗前及治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末评估2组改良Kupperman量表(KMI)、失眠严重程度指数量表(ISI)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)评分。

1.9.3安全性指标 治疗前、治疗结束后7 d内检测记录所有患者的血常规、尿常规、肝肾功能指标及妇科B超(子宫内膜),治疗期间密切关注研究对象出现不良反应的情况。

2 结 果

2.1PSQI评分比较 2组患者治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末PSQI评分均明显低于治疗前(P均<0.05),且中药队列组治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末PSQI评分均明显低于同期激素队列组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后PSQI 评分比较[M(Q1,Q3),分]

2.2ISI评分比较 2组患者治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末ISI评分均明显低于治疗前(P均<0.05),且中药队列组治疗3个月末ISI评分明显低于同期激素队列组(P<0.05)。见表3。

表3 2组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后ISI 评分比较[M(Q1,Q3),分]

2.3KMI评分比较 2组患者治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末改良KMI评分均明显低于治疗前(P均<0.05),且中药队列组治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末改良KMI评分均明显低于同期激素队列组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后改良KMI评分比较[M(Q1,Q3),分]

2.4SAS评分比较 2组患者治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末SAS评分均明显低于治疗前(P均<0.05),且中药队列组治疗1个月末、治疗2个月末SAS评分均明显低于同期激素队列组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后SAS评分比较[M(Q1,Q3),分]

2.5SDS评分比较 2组治疗1个月末、治疗2个月末、治疗3个月末和停药6个月末SDS评分均明显低于治疗前(P均<0.05);且中药队列组停药6个月末SDS评分明显低于同期激素队列组(P<0.05)。见表6。

表6 2组绝经相关睡眠障碍患者治疗前后SDS评分比较[M(Q1,Q3),分]

2.6安全性比较 本研究发现不良事件共5例。中药队列组有2例患者出现腹泻,3～5次/d,均在第1个月出现,经门诊联络随访观察后自行好转;激素队列组有3例患者出现乳房胀痛明显的症状,均在第2个月出现,经门诊联络随访观察后症状好转。

3 讨 论

现代社会经济的快速发展给人们带来了更便利、更高水平的物质生活。在出行方面,人们以车代步,造成运动量大大减少。同时,伴随科技的进步,电子产品的高度普及,改变了之前的工作形式,形成久坐不动和过度用眼的工作生活方式,更多的工作时间,更激烈的竞争环境,给人们带来了更大的工作压力,使人们容易处于焦虑抑郁状态,导致人体的生理和心理都面临着巨大的挑战。

对于绝经前后女性来说,垂体-下丘脑-卵巢功能轴发生改变,卵巢功能渐渐衰退,雌激素水平下降,最终引起躯体方面、精神方面等一系列症状,其中睡眠障碍较为常见。再加上围绝经期女性还需同时面临家庭和工作的双重压力,机体处于紧张和高压状态。因久坐及工作时间长,导致运动量减少,筋骨失用,经脉气血阻滞;焦虑抑郁,心情郁闷,急躁易怒,七情内伤,耗伤气血,导致经脉气血不和。生理和心理上的双重损害,使绝经相关睡眠障碍的情况越来越常见。Kravitz等[17]发现38%的围绝经期女性患有睡眠障碍,围绝经期晚期女性中患有睡眠障碍者约占45.5%,绝经后女性中约47.6%存在睡眠障碍。相关资料显示,女性在围绝经期睡眠障碍的发生率明显高于其他时期,更年期女性的睡眠障碍发生率是绝经前的1.3倍,绝经后女性睡眠障碍的发生率是绝经前女性的1.6倍[18]。绝经相关睡眠障碍是女性在绝经前后出现的精神神经症状。中医古籍中虽未见“绝经相关睡眠障碍”的专项论述,但常将绝经相关睡眠障碍归纳到“绝经前后诸症”“不寐”等范畴。《灵枢·大惑论》云:“卫气不得入于阴,常留于阳。留于阳则阳气满,阳气满则阳跷盛,不得入于阴则阴气虚,故目不瞑矣。”中医认为人体的卫气不入阴,阳跷脉盛而出现不寐。女子年至四九,卵巢功能衰退,肾精耗竭,再加上容易忧思郁结,耗伤气血,导致脏腑功能失调,出现脾运不健,肝阴不足,心火旺盛,肺失宣降的情况。卫气日行阳经(六腑),夜行阴经(五脏)。五脏发生病变,气血失和,阴阳失调,阳不入阴,虚火内扰,终致不寐。中医学理论亦认为:心藏神,为五脏六腑之大主,睡眠亦为心之所主。女子七七之年,肾脏衰竭,肾水不能上济心火,心火亢盛,引起心神不宁,出现睡眠障碍;或因先天之精难以充养后天,脾失健运;乙癸同源,肾精亏耗,水不涵木,肝脏失养,肝血不足,终致心神失养,出现不寐。故临床上多从心、脾、肝、肾等脏腑进行论治。中医治疗绝经相关睡眠障碍的方法主要包括中药口服内治法及针灸推拿、穴位贴敷、刮痧、耳穴等外治法,临床上常能取得较好疗效。

本研究通过观察PSQI评分显示,中医药辨证治疗可有效改善绝经相关的女性睡眠质量;ISI评分和KMI评分的观察结果也进一步论证了中医药改善绝经前后女性睡眠质量的有效性。究其原因,可能与治疗睡眠障碍的中药如酸枣仁、菟丝子、百合等提取物能够显著升高血清中5-羟色胺(5-HT)含量,降低血清多巴胺(DA)含量有关[19-21]。王密密[22]研究发现,中成药治疗睡眠障碍可通过下调谷氨酸(Glu)含量和上调γ氨基丁酸(GABA)含量而改善睡眠状态。任丹丹[23]研究发现加味酸枣仁汤可能通过增加促进睡眠作用的细胞因子含量如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-1α(IL-1α),减少阻断睡眠作用的细胞因子含量如白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)来改善患者睡眠状态。

本研究通过观察SAS评分和SDS评分显示,中医药辨证治疗也可改善女性绝经相关焦虑、抑郁状态。既往实验和临床研究已经证明中药、中成药均能有效改善绝经相关焦虑、抑郁状态,但中药及其复方具有成分复杂且存在交互作用的特点,所以具体改善绝经相关焦虑、抑郁状态的有效机制尚未完全阐明。苏光悦[24]通过小鼠抑郁模型研究认为小柴胡汤的抗抑郁功效可能通过维持神经递质稳态、调节雌孕激素及其下游信号通路等机制实现;王博龙等[25]通过网络药理学研究发现百合知母汤能够以多靶点、多通路的形式调节神经递质、神经营养因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴等机制起到抗抑郁的效果;魏洪波等[26]研究证明栀子厚朴汤联合生石膏对焦虑症的暴躁易怒、失眠症状改善效果要优于艾司唑仑片;杜青等[27]通过大鼠焦虑性抑郁模型实验发现百合疏肝安神汤可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的结构功能来达到缓解焦虑及抑郁的目的。

本研究结果提示,中医药可有效改善绝经相关女性的睡眠质量和焦虑、抑郁状态,提高绝经前后女性的生活质量,尤其在改善睡眠质量、绝经相关症状方面的效果优于激素治疗,改善抑郁的作用更持久。考虑中药多靶点、多通路、多层面的作用机制,未来可以进一步深入研究某一经典方或者某一味中药改善绝经相关睡眠障碍患者和绝经相关焦虑、抑郁患者的作用机制。本研究结果提示替勃龙和芬吗通在改善绝经相关睡眠障碍和焦虑、抑郁状态方面也有较好疗效,未来亦可以进一步验证两者治疗绝经相关睡眠障碍和焦虑、抑郁状态是否存在差异。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。